酚类化合物在制备防治坏死样凋亡疾病的药物中的应用及其药物

本发明具体涉及酚类化合物在制备防治坏死样凋亡疾病的药物中的应用及其药物，属于药物化合物。

背景技术：

1、坏死样凋亡(necroptosis)是一种非caspase(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)依赖的程序性细胞死亡，与多种人类疾病有关，如神经退行性疾病、炎症性疾病以及由感染病毒引发的相关疾病。坏死样凋亡可由死亡受体、toll样受体、干扰素受体等激活诱导。在坏死样凋亡中，有一个核心信号轴，即ripk1(受体相互作用蛋白激酶1)-ripk3(受体相互作用蛋白激酶3)-mlkl(混合谱系激酶结构域样假激酶)，并形成由ripk1-ripk3-mlkl组成的坏死小体，最终诱导mlkl的磷酸化和寡聚化，进而转移到质膜并触发膜溶解，导致细胞内容物完全释放并促进炎症。

2、大量的研究表明，ripk1是细胞凋亡和坏死以及炎症通路中的一个关键调节因子，逐渐成为神经退行性疾病、自身免疫性疾病和炎症等多种疾病治疗的有效靶点之一。目前，对坏死样凋亡的研究以及相关靶点，包括ripk1、ripk3和mlkl的研究还处于初期。因此，具有选择性、有效性和安全性的坏死样凋亡小分子抑制剂有待于进一步的被发现和开发。

3、有研究表明酚类化合物是一类含有酚羟基的苯环衍生物，具有广泛的药理活性，如抗氧化活性、抗病毒活性和抗癌活性等。海洋放线菌代谢产物丰富，结构多样化，活性新颖，易于培养，对于发现具有药理活性的化合物具有较大开发空间，因此扩大天然来源的酚类化合物作为治疗药物开发是具有应用前景的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供酚类化合物在制备防治坏死样凋亡疾病的药物中的应用及其药物，本发明的酚类化合物对tsz诱导的坏死样凋亡具有显著的靶向抑制作用，对坏死样凋亡相关的疾病治疗和新药开发具有重要意义。

2、为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明第一方面提供酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备防治坏死样凋亡疾病的药物中的应用，所述酚类化合物分别具有如下(1)-(4)四种结构式：

4、

5、上述技术方案中，所述坏死样凋亡为tsz诱导的坏死样凋亡。

6、上述技术方案中，所述坏死样凋亡疾病包括神经退行性疾病、炎症性肠病、动脉粥样硬化、急性胰腺炎、急性/药物诱导的肝损伤、急性肾损伤、病毒性感染及肿瘤中的一种或多种。

7、上述技术方案中，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症和肌萎缩侧索硬化；所述肿瘤包括脑胶质瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和前列腺癌中的一种或多种。

8、本发明第二方面提供一种防治坏死样凋亡相关疾病的药物组合物，包含酚类化合物或其药学上可接受的盐，所述酚类化合物的结构式如下所示：

9、

10、上述技术方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料。

11、本发明第三方面提供一种抑制坏死样凋亡的试剂或药物，包含酚类化合物或其药学上可接受的盐，所述酚类化合物的结构式如下所示：

12、

13、上述技术方案中，所述试剂或药物还包含要药学上可接受的辅料；所述试剂或药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、管饲制剂、混悬剂、喷雾剂或膏剂。

14、上述技术方案中，所述药物是通过靶向ripk1/ripk3/mlkl的磷酸化，进而抑制坏死样凋亡。

15、本发明第四方面提供一种抑制坏死样凋亡的试剂盒，包括上述抑制坏死样凋亡的试剂或药物。

16、本发明具有如下有益效果：

17、本发明提供的酚类化合物经实验验证对坏死样凋亡具有抑制作用，并且进一步通过主要标志物分析，证明了酚类化合物通过抑制细胞坏死来达到治疗效果；本发明提供的酚类化合物在制备防治坏死样凋亡相关疾病方面具有良好的应用前景。

技术特征：

1.酚类化合物及其药学上可接受的盐在制备防治坏死样凋亡疾病的药物中的应用，其特征在于，所述酚类化合物分别具有如下(1)-(4)四种结构式：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述坏死样凋亡为tsz诱导的坏死样凋亡。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述坏死样凋亡疾病包括神经退行性疾病、炎症性肠病、动脉粥样硬化、急性胰腺炎、急性/药物诱导的肝损伤、急性肾损伤、病毒性感染及肿瘤中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症和肌萎缩侧索硬化；所述肿瘤包括脑胶质瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和前列腺癌中的一种或多种。

5.一种防治坏死样凋亡相关疾病的药物组合物，其特征在于，包含酚类化合物或其药学上可接受的盐，所述酚类化合物分别具有如下(1)-(4)四种结构式：

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料。

7.一种抑制坏死样凋亡的试剂或药物，其特征在于，包含酚类化合物或其药学上可接受的盐，所述酚类化合物分别具有如下(1)-(4)四种结构式：

8.根据权利要求7所述的抑制坏死样凋亡的试剂或药物，其特征在于，所述试剂或药物还包含要药学上可接受的辅料；所述试剂或药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、管饲制剂、混悬剂、喷雾剂或膏剂。

9.根据权利要求7所述的抑制坏死样凋亡的药物，其特征在于，所述药物是通过靶向ripk1/ripk3/mlkl的磷酸化，进而抑制坏死样凋亡。

10.一种抑制坏死样凋亡的试剂盒，包括权利要求7所述的试剂或药物。

技术总结本发明公开了酚类化合物在制备防治坏死样凋亡疾病的药物中的应用及其药物，属于药物化合物技术领域；本发明所述的酚类化合物具有靶向性抑制TSZ诱导的坏死样凋亡的作用，对我国海洋药物开发具有重要意义，对坏死样凋亡相关的疾病治疗和新药开发具有重要意义。技术研发人员：邓威力,李达谅,李立胜,王远,于浩煜,林昕烨,林颖受保护的技术使用者：福建师范大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13