SUR2受体调节剂的用途

本发明涉及生物医药领域，特别涉及sur2受体调节剂的用途。

背景技术：

1、糖尿病是由胰岛素分泌不足或者功能障碍导致的全身性代谢紊乱综合征。2014年全球成人糖尿病患者已达3.87亿，糖尿病已成为继肿瘤和心脑血管疾病之后严重危害人类健康的第三大慢性疾病。但是到目前为止，糖尿病的发病机制仍不清楚，治疗效果远不理想，深入开展糖尿病及其并发症发病分子机制的研究，并以此为基础开发新的糖尿病治疗药物迫在眉睫。

2、现有的糖尿病治疗药物有磺脲类药物、胰岛素增敏剂、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、glp-1受体激动剂和dpp-4抑制剂等。然而这些药物大多副作用十分明显，严重影响药物的广泛使用。例如，磺脲类药物(例如格列美脲)可以引起严重低血糖、体重增加、加重2型糖尿病中晚期胰岛β细胞的工作负荷、加速糖尿病进程等多种副作用；二甲双胍目前是首选一线降糖药，价格便宜，效果尚可，但其对相当一部分患者无疗效，且存在较多的胃肠道反应例，长期应用可能会影响维生素b12的吸收等副作用，心衰缺氧、严重肝肾功能不全患者使用容易发生乳酸酸中毒；葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)能够延缓食物尤其是碳水化合物的吸收，但也常见胃肠道副反应如腹胀、腹痛、腹泻，全身吸收少，且肝脏代谢产物有可能会导致肝脏毒性；噻唑烷二酮类(tzd)药物可能引发骨质疏松；glp-1受体激动剂有恶心、呕吐等消化道不良反应，且价格昂贵；dpp-4抑制剂治疗效果有限，成本高等。总而言之，研究糖尿病发生发展机制，开发副作用小的治疗糖尿病的药物迫在眉睫。

3、骨骼肌作为人体最大的代谢器官，负责高达80％餐后葡萄糖的摄取。骨骼肌细胞葡萄糖摄取和利用障碍是高血糖和糖尿病发病的重要原因。本发明人在研究发现骨骼肌细胞中存在一条葡萄糖感受信号通路，该通路功能障碍是糖尿病高血糖发生的重要机制。该通路涉及磺脲类受体，后者有两种亚型，磺脲类受体1(sur1)和磺脲类受体2(sur2)。胰岛β细胞中主要表达sur1亚型，而骨骼肌细胞中主要表达sur2亚型。

4、然而，目前市场上还没有一种专门用于通过对骨骼肌细胞sur2受体结合而产生全身降血糖效果的药物。因此，本领域迫切需要开发出充分发挥骨骼肌这一全身最大代谢器官的摄糖潜能、确保糖尿病治疗效果，并有效避免副作用的药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种sur2受体调节剂的用途。

2、本发明的另一目的在于提供一种降低血糖浓度的方法。

3、为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种sur2受体调节剂的用途，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：

4、(i)用于预防和/或治疗与血糖浓度升高相关疾病；

5、(ii)用于抑制细胞膜katp钾离子通道；

6、(iii)用于与sur2结合；

7、(iv)用于增强细胞内钙离子浓度；

8、(v)用于促进细胞吸收葡萄糖；和

9、(vi)用于降低血糖浓度。

10、在一些优选的方案中，所述细胞不为胰岛β细胞。

11、在一些优选的方案中，所述细胞为骨骼肌细胞。

12、在一些优选的方案中，所述sur2为骨骼肌细胞sur2。

13、在一些优选的方案中，所述sur2为骨骼肌细胞sur2a。

14、在一些优选的方案中，所述sur2受体调节剂为化合物mlc1或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物mlc1具有如下式ⅰ所示的结构，

15、

16、在一些优选的方案中，所述与血糖浓度升高相关疾病包括糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗综合征、葡萄糖耐量受损(hit)、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病牙周病、糖尿病足、酮症酸中毒、糖尿病神经病变、心肌梗死和动脉粥样硬化。

17、在一些优选的方案中，所述糖尿病包括1型和2型糖尿病。

18、在一些优选的方案中，所述与细胞katp钾离子通道的sur2亚基结合为与细胞katp钾离子通道的sur2亚基选择性结合。

19、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面提供的sur2受体调节剂和药学上可接受的载体或赋形剂。

20、本发明的第三方面，提供了一种降低血糖浓度的方法，所述方法包括步骤：

21、向受试对象施用治疗有效量的sur2受体调节剂或本发明第二方面所述的药物组合物。

22、本发明的第四方面，提供了一种预防和/或治疗与血糖浓度升高相关疾病的方法，所述方法包括步骤：

23、向受试对象施用治疗有效量的sur2受体调节剂或本发明第二方面所述的药物组合物。

24、本发明的第五方面，提供了一种体外(a)抑制骨骼肌细胞膜katp钾离子通道(b)提升骨骼肌细胞钙离子浓度(c)促进骨骼肌细胞吸收葡萄糖的方法，所述方法包括步骤：

25、在含有葡萄糖的培养基质中，使骨骼肌细胞与sur2受体调节剂或本发明第二方面所述的药物组合物接触。

26、本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：

27、(1)本发明提供的sur2受体调节剂(例如mlc1)可以与骨骼肌细胞katp钾离子通道上的sur2特异性结合，进而提升胞内钙信号，增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和降低血糖，因此可作用治疗糖尿病药物使用；

28、(2)本发明提供的sur2受体调节剂(例如mlc1)，其通过胰岛β细胞非依赖机制，选择性结合sur2，对胰岛β细胞sur1受体无抑制作用，可以在降糖的同时能够有效避免低血糖的发生，副作用小。

29、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.一种sur2受体调节剂的用途，其特征在于，用于制备药物或药物组合物，所述药物或药物组合物用于选自下组的一种或多种用途：

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述细胞为骨骼肌细胞。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述sur2为骨骼肌细胞sur2。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述sur2受体调节剂为化合物mlc1或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物mlc1具有如下式ⅰ所示的结构，

5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述与血糖浓度升高相关疾病包括糖尿病、胰岛素抵抗综合征、葡萄糖耐量受损(hit)、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病牙周病、糖尿病足、酮症酸中毒、糖尿病神经病变、心肌梗死和动脉粥样硬化。

6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述与血糖浓度升高相关疾病为糖尿病，所述糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病和妊娠期糖尿病。更优选为1型或2型糖尿病。

7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1至6中任一项所述的sur2受体调节剂和药学上可接受的载体或赋形剂。

8.一种方法，所述方法用于(a)降低血糖浓度和/或(b)预防和/或治疗与血糖浓度升高相关疾病，其特征在于，所述方法包括步骤：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为0.5至100mg sur2受体调节剂/kg体重。

10.一种方法，所述方法用于(a)体外抑制骨骼肌细胞膜katp钾离子通道；(b)体外提升骨骼肌细胞钙离子浓度；(c)体外促进骨骼肌细胞吸收葡萄糖的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

技术总结本申请公开了一种SUR2受体调节剂的用途。本申请中，SUR2受体调节剂(例如MLC1)可以与骨骼肌细胞K<subgt;ATP</subgt;钾离子通道上的SUR2特异性结合，进而提升胞内钙信号，增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和降低血糖，因此可作用治疗糖尿病药物使用；SUR2受体调节剂通过胰岛β细胞非依赖机制，选择性结合SUR2，对胰岛β细胞SUR1受体无抑制作用，可以在降糖的同时能够有效避免低血糖的发生，副作用小。技术研发人员：孟卓贤受保护的技术使用者：浙江大学技术研发日：技术公布日：2024/6/11