组织粘合剂及其制备方法和用途与流程

本发明涉及一种组织粘合剂及其制备方法和用途，属于医用材料领域。

背景技术：

1、出血是外科手术和严重创伤后的主要问题，无法控制的出血会带来巨大的死亡风险。与组织和器官相关的出血对损伤的时间敏感性高且很复杂，治疗起来很有挑战性，失控出血是世界上死亡的主要原因之一。现有的局部止血药物大多旨在增强和加速内在的血液凝固，以实现止血，这是通过快速吸水来浓缩凝血因子，或通过局部输送促凝剂来实现的，相比之下，对出血组织的粘合密封为实现止血提供了一种很有前景的替代方法。

2、当前的紧急止血方法远非理想，而现有的组织粘合剂也还有很大的局限性。目前，市售的组织粘合剂很多采用多组分原位成胶的方式，多组分在使用时通过喷涂装置喷涂到伤口表面进行原位成胶；此类组织粘合剂应用在被血液覆盖的组织表面时，组分会被血液稀释，影响成胶效果，凝胶受到血液的影响也难于紧密贴合到出血部位，只能提供微弱或缓慢的粘附，血液中大量的水与胶结基团相互作用，减少了界面间的相互作用，严重削弱了粘合剂的粘附行为和止血效果。虽然当前已经开发出一些具有改善粘附性能的抗血液的组织粘合剂，但该粘合剂需要在紫外照射下引发交联反应来黏附组织，为使用机体引入了新的风险点。

3、引用文献1公开一种生物组织粘合剂的制备方法及其产品。生物组织粘合剂的制备方法包括以下步骤：(1)在容器里加入γ-聚谷氨酸和去离子水并在室温下进行搅拌，直至完全溶解；(2)待γ-聚谷氨酸完全溶解后加入盐酸酪胺和单宁酸，继续搅拌得到a组分溶液；(3)用去离子水溶解4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，得到b组分溶液；(4)将a组分溶液和b组分溶液混合，搅拌均匀后得到生物组织粘合剂。实际生产销售时将原料配成a、b组分溶液后，在常温保存即可、耐储存、耐运输，使用时混合两组分即可原位成型。通过该方法制备得到的生物组织粘合剂属于原位成胶型，虽然其具有一定的耐湿粘附能力，但对被血液覆盖的组织表面(如持续出血或出血量较多的部位)，两种组分会被血液稀释，影响原位成胶效果，凝胶受到血液的影响也难于紧密贴合到出血部位，只能提供微弱或缓慢的粘附。

4、引用文献2公开一种聚谷氨酸耐胃酸止血粘合剂。该止血粘合剂的制备方法包括对聚谷氨酸进行功能化修饰，引入单宁酸，通过氢键等物理交联方式制备止血组织粘合剂。本发明所制备的止血组织粘合剂具有优异粘合强度，可用于湿组织的粘合。但是，该止血组织粘合剂需要使用透析袋在透析液中透析纯化，成本较高，制备耗时过长，且止血效果差强人意。

5、引用文献：

6、引用文献1：cn113209356a

7、引用文献2：cn114344553a

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、目前，虽然市场上已经有多种凝胶止血产品可以使用，但面对不同的止血情况，其组织粘附性和止血效果仍具有局限性。在人体的潮湿环境下(如被血液覆盖的组织表面)，水凝胶的粘附性被严重削弱，这是当前影响止血效果的主要问题。针对上述问题，本发明首先提供一种组织粘合剂，包括疏水性基质和粘性微粒，其中的疏水性基质增强材料的疏水性，在粘合剂施加到出血部位时，疏水性基质首先帮助排开伤口表面大量的血液，提供瞬时相对干燥的组织环境，促进材料与组织粘合，形成具有湿活组织粘附力，且不依赖凝血的组织粘合剂，避免其粘合止血效果受到血液的影响。

3、进一步地，本发明还提供一种组织粘合剂的制备方法，该制备方法简单、材料交联方式温和，所获得的组织粘合剂的止血时间短。

4、用于解决问题的方案

5、本发明提供一种组织粘合剂，其中，所述组织粘合剂包括疏水性基质和粘性微粒，其中，所述粘性微粒源自于交联剂和具有羧基的聚合物，所述具有羧基的聚合物所含有的羧基数量在2个以上。

6、进一步地，所述疏水性基质包括聚硅氧烷和/或植物油；优选地，所述聚硅氧烷包括二甲基硅油、环甲基硅氧烷、氨基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、聚醚聚硅氧烷共聚物中一种或两种以上的组合；所述植物油包括芝麻油、橄榄油、菜籽油、大豆油、花生油、葵花籽油、玉米油中的一种或两种以上的组合。

7、进一步地，所述具有羧基的聚合物包括具有2个以上氨基酸重复单元的聚氨基酸、明胶以及胶原中的一种或两种以上的组合。

8、进一步地，所述交联剂包括单宁酸和金属盐；优选地，所述单宁酸和金属盐的质量比为(2～20)：1，优选为(2～10)：1。

9、进一步地，所述粘性微粒的粒径为不大于500μm。

10、进一步地，所述组织粘合剂中，所述粘性微粒和所述疏水性基质的配比为1g：(0.5～5)ml，优选为1g：(0.8～3)ml。

11、进一步地，所述组织粘合剂中，所述具有羧基的聚合物与所述交联剂的质量比为100：(15～75)，优选为100：(30～60)。

12、本发明还提供一种根据本发明所述的组织粘合剂的制备方法，其包括将所述组织粘合剂的各组分混合的步骤；

13、优选地，所述制备方法包括以下步骤：

14、将交联剂和具有羧基的聚合物混合，得到混合粉末；

15、将所述混合粉末与疏水性基质混合，得到组织粘合剂。

16、进一步地，还包括对所述混合粉末进行研磨的步骤，优选采用冷冻球磨的方式进行研磨，以得到粒径不大于500μm的粘性微粒。

17、本发明又提供一种根据本发明所述的组织粘合剂用于制备止血制品的用途。

18、发明的效果

19、本发明的组织粘合剂在施加到出血部位时，能够通过疏水性基质首先排开伤口表面的血液，获得瞬时干燥的组织环境，通过数秒的按压后，粘性微粒在伤口表面能够吸收剩余血液并在组分间发生相互作用，快速形成凝胶，对组织产生黏附作用。并且该组织粘合剂还能够与血液中的铁离子发生反应形成血凝块，起到封堵止血的效果。这种血液疏水排斥交联黏附机制具有快速止血和不依赖凝血功能的特点，有望为有凝血障碍的人提供一种有效的止血方案。

20、进一步地，本发明的组织粘合剂的制备方法简单、材料交联方式温和、所获得组织粘合剂的止血时间短，适合大批量生产，能够在组织工程领域得到应用。

技术特征：

1.一种组织粘合剂，其特征在于，所述组织粘合剂包括疏水性基质和粘性微粒，其中，所述粘性微粒源自于交联剂和具有羧基的聚合物，所述具有羧基的聚合物所含有的羧基数量在2个以上。

2.根据权利要求1所述的组织粘合剂，其特征在于，所述疏水性基质包括聚硅氧烷和/或植物油；优选地，所述聚硅氧烷包括二甲基硅油、环甲基硅氧烷、氨基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、聚醚聚硅氧烷共聚物中一种或两种以上的组合；所述植物油包括芝麻油、橄榄油、菜籽油、大豆油、花生油、葵花籽油、玉米油中的一种或两种以上的组合。

3.根据权利要求1或2所述的组织粘合剂，其特征在于，所述具有羧基的聚合物包括具有2个以上氨基酸重复单元的聚氨基酸、明胶以及胶原中的一种或两种以上的组合。

4.根据权利要求1-3任一项所述的组织粘合剂，其特征在于，所述交联剂包括单宁酸和金属盐；优选地，所述单宁酸和金属盐的质量比为(2～20)：1，优选为(2～10)：1。

5.根据权利要求1-4任一项所述的组织粘合剂，其特征在于，所述粘性微粒的粒径为不大于500μm。

6.根据权利要求1-5任一项所述的组织粘合剂，其特征在于，所述组织粘合剂中，所述粘性微粒和所述疏水性基质的配比为1g：(0.5～5)ml，优选为1g：(0.8～3)ml。

7.根据权利要求1-6任一项所述的组织粘合剂，其特征在于，所述组织粘合剂中，所述具有羧基的聚合物与所述交联剂的质量比为100：(15～75)，优选为100：(30～60)。

8.一种根据权利要求1-7任一项所述的组织粘合剂的制备方法，其特征在于，其包括将所述组织粘合剂的各组分混合的步骤；

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括对所述混合粉末进行研磨的步骤，优选采用冷冻球磨的方式进行研磨，以得到粒径不大于500μm的粘性微粒。

10.一种根据权利要求1-7任一项所述的组织粘合剂用于制备止血制品的用途。

技术总结本发明提供一种组织粘合剂及其制备方法和用途。所述组织粘合剂包括疏水性基质和粘性微粒，其中，所述粘性微粒源自于交联剂和具有羧基的聚合物。本发明的组织粘合剂在施加到出血部位时，能够通过疏水性基质首先排开伤口表面的血液，获得瞬时干燥的组织环境，通过数秒的按压后，粘性微粒在伤口表面能够吸收剩余血液并在组分间发生相互作用，快速形成凝胶，对组织产生黏附作用。并且该组织粘合剂还能够与血液中的铁离子发生反应形成血凝块，起到封堵止血的效果。技术研发人员：吴俊凤,林丽敏,邓坤学,袁玉宇受保护的技术使用者：广州迈普再生医学科技股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/11