一种克立硼罗晶型II的制备方法与流程

本发明属于药物合成，具体地涉及一种克立硼罗晶型ii的制备方法。

背景技术：

1、克立硼罗(crisaborole)，化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，用于治疗儿童和成人轻度至中度特应性皮炎、2岁及以上患者的轻度至中度特应性皮炎(湿疹)，或用于治疗2周岁以上且皮肤患病面积小于40％患者的轻度至中度特应性皮炎(湿疹)。克立硼罗结构如下所示：

2、

3、现有技术wo2017193914公开克立硼罗i-iv 4种晶型，其中公开的晶型ii的制备如下：将crisaborole游离形式固体溶于正溶剂中，然后在其中加入反溶剂，搅拌析晶，分离，干燥，得到晶型ii固体，其中所述正溶剂为醇类、酮类、环醚类、酰胺类，二甲亚砜，反溶剂为水。然而该方法工艺重现性差，析晶过程中即发生转晶，无法确保稳定得到晶型ⅱ产品，仅适用于实验室小试规模的晶型筛选，不适用于产业化放大生产；同时其通过向溶液中滴加反溶剂的析晶方式收率相对偏低。因此，制备稳定的、药用优势、可放大生产的克立硼罗晶型ii，可以保证克立硼罗在成药性制备、药物贮存过程中的晶型稳定性，可以改善药物的溶出速度和生物利用度，提高药物的治疗效果，减小毒性，更适合实际应用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于开发一种改进的克立硼罗晶型ii的制备方法，使得所得产品更稳定、重现性高、纯度高、收率更高，适合产业化放大生产。

2、本发明所述的克立硼罗晶型ii的制备方法，包括以下步骤：

3、a、将克立硼罗溶解于亲水性有机溶剂中；

4、b、将上述溶液缓慢加入水中，搅拌析晶，析出固体；

5、c、过滤分离、干燥得到克立硼罗晶型ii。

6、根据本发明方法得到的克立硼罗晶型ii具有如下的理化性质：

7、差示热分析(dsc)图谱在139.21℃附近有一个吸热峰(图15)。

8、热重分析(tga)图谱基本如图16。

9、x射线粉末衍射(xrpd)谱2θ角特征峰为:16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、18.2°±0.2°、20.7°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、27.7°±0.2°。

10、其中克立硼罗可以按照wo2017193914a1制备，可以是纯品或粗品；也可以是游离形式或各种晶型，如wo2017193914 a1中所公开的晶型i、iii、iv或它们的混合物等。

11、本发明所述的亲水性有机溶剂优选为醇类、酰胺类、酮类、腈类，乙二醇衍生物或它们混合物。其中优选的，醇类如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇；酰胺类如n，n-二甲基甲酰胺、n，n二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；酮类如丙酮或2-丁酮；腈类如乙腈、丁二腈；二醇衍生物如乙二醇单甲醚、乙二醇单丁醚。

12、亲水性有机溶剂进一步优选为醇类、酮类或腈类。

13、亲水性有机溶剂进一步优选为甲醇、丙酮或乙腈。

14、本发明所述的水可以是普通自来水、药用纯化水、注射用水、去离子水或蒸馏水。

15、亲水性有机溶剂的加入量应保证至少在加热的条件下克立硼罗能完全溶解，其中克立硼罗与亲水性有机溶剂的重量体积比为1∶1～10，优选为1∶2～8，单位g/ml。

16、其中亲水性有机溶剂与水的体积比为1∶1～20，优选为1∶4～15，更优选为1∶4～10。

17、其中步骤b中析晶时间为0-10h，优选0-6h；步骤b中析晶温度为0-30℃。

18、本发明的一个典型实施例是：将克立硼罗粗品溶解于丙酮中，将上述溶液缓慢加入到一定量水中，0-30℃搅拌析晶0-10h，析出固体，过滤分离，滤饼用纯化水淋洗后干燥，得到克立硼罗晶型ⅱ。

19、本发明所述的克立硼罗晶型ii的制备方法操作简单，析晶过程快；析出的产品初始形态即为晶型2，且其在析晶体系中稳定性较好，不发生晶型转变，工艺重现性好，更适合实际生产；晶型ii产品在放置过程中稳定性也极好，晶型及质量均不会随放置时间的延长而降低，且产品纯度高、收率高，更适合产业化放大生产。

技术特征：

1.一种克立硼罗晶型ii的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其中亲水性有机溶剂选自醇类、酰胺类、酮类、腈类、或二醇衍生物类或它们的混合溶剂，优选醇类、酮类或腈类。

3.根据权利要求2所述的方法，其中亲水性有机溶剂醇类为甲醇、乙醇、无水乙醇、异丙醇或乙二醇；酰胺类为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；酮类为丙酮或2-丁酮；腈类为乙腈或丁二腈；二醇衍生物类为乙二醇单甲醚或乙二醇单丁醚。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中亲水性有机溶剂为甲醇、丙酮或乙腈。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中克立硼罗与亲水性有机溶剂的重量体积比为1∶1-10，优选为1：2-8，单位g/ml。

6.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中亲水性有机溶剂与水的体积比为1∶1～20，优选为1∶4～15，更优选为1∶4～10。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中析晶时间为0-10h，优选0-6h。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中析晶温度为0-30℃。

技术总结本发明涉及化学医药领域，提供了克立硼罗晶型II的制备方法，本发明所涉及的制备方法所得产品更稳定、重现性高、纯度高、收率更高，适合产业化放大生产，对于开发药用克立硼罗具有重要意义。技术研发人员：吴群,韩平,高升旭,马立金,董志奎受保护的技术使用者：扬子江药业集团南京海陵药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/13