3-卤代吲哚衍生物的制备方法

本发明属于有机合成，特别涉及一种3-卤代吲哚衍生物的制备方法。

背景技术：

1、含有吲哚骨架的化合物出现在大量的天然产物和药物中，主要用于抗炎，抗抑郁，还具有抗风湿等作用，特别是吲哚类化合物的抗肿瘤活性。大量研究表明，通过向吲哚母核引入卤素(f,cl,br,i)原子，对先导物进行结构修饰，可以改善化合物的性质，从而获得更好的生物活性。针对吲哚卤代的研究吸引了化学家们深厚的兴趣，特别是在吲哚c3位的卤代反应。

2、针对吲哚c3位的卤代反应，文献报道的方法主要是：以n-卤代丁二酰亚胺、二卤代海因、卤素单质、卤化钠盐等为卤源，以硫脲、镍、亚甲基氯，铜锰氧化物，硫酸催化，辅以氧化剂作用实现c3位氯代和溴代；碘代反应使用碘单质或n-碘代丁二酰亚胺作为卤源，在高沸点溶剂(n,n-二甲基甲酰胺)中进行，后处理困难。

3、能实现氯代、溴代和碘代的通用方法主要有两种：1.n-卤代丁二酰亚胺和底物在dmf中进行反应，经过中和萃取两步得到最终产物；2.卤化钠/钾和底物在高价碘苯的作用下获得相应的卤化产物。这些方法后处理困难，产品难以纯化或者使用远超理论量的氧化剂和卤化试剂，污染严重。

技术实现思路

1、本发明的目的在于寻找一种成本低廉、后处理简单、原料方便易得、对吲哚c3位卤代通用的3-卤代吲哚衍生物的制备方法。

2、本发明提供的一种3-卤代吲哚衍生物的制备方法，具体的反应方程式如下(scheme 1)：

3、

4、其步骤如下：在氧化剂和有机溶剂存在下，吲哚类化合物1和卤化亚铜通过自催化(既为催化剂亦为卤源)合成3-卤代吲哚衍生物2。r为h、c1～c6烷基、环烷基、酰基或磺酰基，r1为h、c1～c6烷基、环烷基，硝基、氰基、甲氧基、f、cl、br、或芳香基团，r2为h、ch3、cf3、och3、no2或cn。其中优选r为c1～c4烷基、酰基或磺酰基；优选r1为h、c1～c6烷基、环烷基，硝基、氰基、甲氧基，r2为h、ch3、och3。

5、具体地，反应溶剂选自甲苯、氯苯、n,n’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4’-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、水、乙二醇二甲醚、乙腈、醋酸中的一种或者多种溶剂的组合物；反应溶剂优选乙腈、水；更优选乙腈。

6、其中，卤化亚铜、氧化剂的投料量稍过量即可，化合物1、卤化亚铜、氧化剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0；优选1:1.0～1.5:1.0～1.5。

7、反应温度为0℃～130℃；反应温度优选25℃～80℃；反应温度更优选25℃～40℃；

8、使用的氧化剂为氧气、过氧化氢、碘苯二乙酸、氧化银、双(三氟乙酰氧基)碘苯、nadh、n-氟代双苯磺酰胺的一种，优选n-氟代双苯磺酰胺。

9、反应时间为0.5～24小时；优选的，反应时间为0.5～5h。

10、进一步的，上述3-卤代吲哚衍生物的制备方法还包括将产物减压浓缩，柱层析分离纯化，洗脱剂由石油醚和二氯甲烷或石油醚和乙酸乙酯组成。

11、经过工艺优化，本发明提供了一种简便而又高效的制备3-卤代吲哚化合物的方法，以乙腈为溶剂，吲哚或取代吲哚为底物，卤化亚铜为卤化试剂同时作为催化剂，n-氟代双苯磺酰胺氧化，在室温条件下可简便且较高收率获得了一系列c3卤代吲哚衍生物。结果表明，该技术方案产生的有益效果如下：

12、(1)卤代产物普遍收率较高，放大10倍后，收率不减；

13、(2)原材料较为节省，卤代试剂用量为1.1equiv；

14、(3)反应时间为0.5～5小时；

15、(4)反应温度为室温；

16、(5)该卤代工艺放大至克级，大部分化合物经过核磁氢谱进行了结构确证。该策略具有原料易得、底物适应范围广、反应时间短、操作简单和易于放大等特点。

技术特征：

1.一种3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在氧化剂和有机溶剂存在下，吲哚类化合物1和卤化亚铜通过自催化反应合成3-卤代吲哚衍生物2；

2.根据权利要求1所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，r为h、c1～c4烷基、酰基或磺酰基中的任意一种；r1为h、c1～c6烷基、环烷基，硝基、氰基、或甲氧基中的任意一种；r2为h、ch3、或och3中的任意一种。

3.根据权利要求1所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲苯、氯苯、n,n’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4’-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、水、乙二醇二甲醚、乙腈、醋酸中的一种或者多种的组合物。

4.根据权利要求1所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，吲哚类化合物1、卤化亚铜、氧化剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0。

5.根据权利要求1所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，氧化剂为氧气、过氧化氢、碘苯二乙酸、氧化银、双(三氟乙酰氧基)碘苯、nadh、n-氟代双苯磺酰胺的一种。

6.根据权利要求1所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃～130℃。

7.根据权利要求1所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5～24小时。

8.根据权利要求1所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将产物减压浓缩，柱层析分离纯化和/或重结晶。

9.根据权利要求8所述3-卤代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，柱层析分离纯化的洗脱剂由石油醚和二氯甲烷组成或由石油醚和乙酸乙酯组成。

技术总结本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3‑卤代吲哚衍生物的制备方法。以乙腈为溶剂，吲哚或取代吲哚为底物，卤化亚铜为卤化试剂同时作为催化剂，N‑氟代双苯磺酰胺为氧化剂，在室温条件下可简便且较高收率获得了一系列C3卤代吲哚衍生物，具有原料易得、底物适应范围广、反应时间短、操作简单和易于放大等特点。技术研发人员：贺新,王子怡,徐吉阔,袁田,翁智兵,叶文洁,王进宇,王丹受保护的技术使用者：常州工程职业技术学院技术研发日：技术公布日：2024/6/18