一种含有末端烯烃的醚磷脂化合物及其应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种含有末端烯烃的醚磷脂化合物及其应用。

背景技术：

1、肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，主要是调控细胞生长增殖机制异常而引起的。

2、纤维肉瘤是一种发生在间叶组织中的肿瘤，常常由成纤维细胞和胶原纤维形成，纤维肉瘤常发于大腿，四肢等软组织部位。恶性的纤维肉瘤具有边界不清，侵袭正常组织等特点，治疗过程中表现出难治性，常常会发生转移以及复发等问题。目前对于纤维肉瘤主要治疗手段包括手术、放射疗法、化疗等，但是其存在手术风险高、费用昂贵等问题。并且现有治疗纤维肉瘤的药物和治疗效果均有限，如中国专利申请cn105708912a公开了天胡荽愈肝片在制备抑制纤维肉瘤细胞ht1080细胞增殖药物中的应用，但是其效果有限，20mg/ml的天胡荽愈肝片对ht1080细胞增殖抑制率仅有35.64％。因此，亟待开发新的，治疗效果好的治疗纤维肉瘤药物。

3、醚磷脂与传统的甘油磷脂不同之处在于其sn1位置并非通常的酯键而是醚键，根据与醚键相连的长链通常分为两种，一种是不饱和的，含有醚烯基，也被称为缩醛磷脂(plasmalogen)，是醚磷脂的常见形式；而另一种是与醚键相连的α位置是饱和的，不含醚烯基，为了方便区分我们称这类为乙醚磷脂；醚磷脂的sn2部分通常连接多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，pufa)；醚磷脂的sn3部分的极性基团一般为磷酸胆碱或者磷酸乙醇胺。

4、

5、醚磷脂由于其独特的结构，在生物体内参与着重要的功能。现有技术发现，合成的缩醛磷脂类似物对肿瘤具有选择性细胞毒性，如湛垚垚研究发现缩醛磷脂对大鼠肝癌细胞cbrh-7919生长有显著抑制作用(湛垚垚.缩醛磷脂的提取分离及其体内外抗癌作用的究[d].沈阳，辽宁师范大学，2004.)，但是关于醚磷脂对纤维肉瘤细胞是否有抑制是未知的。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有技术对纤维肉瘤的治疗效果有限的缺陷和不足，提供一种含有末端烯烃的醚磷脂。所述含有末端烯烃的醚磷脂可以作为内氧化物直接氧化诱导细胞发生铁死亡。

2、本发明的目的是提供一种本申请所述末端烯烃的醚磷脂在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。

3、本发明另一目的是提供一种本申请所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备铁死亡诱导剂中的应用。

4、本发明另一目的是提供一种抗纤维肉瘤药物。

5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

6、一种含有末端烯烃的醚磷脂，所述醚磷脂结构如式(i)、或式(ii)所示：

7、

8、其中，r1为碳原子数为6～22的直链烷基；n为1～4；r2为-n+h3或-n+(ch3)3。

9、进一步地，所述结构如式(i)所示的化合物通过以下方法制备：

10、以(r)-(-)-甘油醇缩丙酮为原料，在氢化钠的四氢呋喃溶液中与溴丙烯发生反应，获得的产物纯化后在对甲基苯磺酸的甲醇溶液中脱去缩丙酮保护，再用氯叔丁基硅烷保护羟基，随后将产物在仲丁基锂的四氢呋喃溶液下锂化，于零度下与碘烷发生反应，再用四丁基氟化铵脱去硅烷，然后对甘油上伯醇位置的羟基用氯叔丁基硅烷进行保护，获得的产物在缩合剂碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液下与末端烯烃脂肪酸发生缩合反应，获得的产物在四丁基氟化铵和乙酸的四氢呋喃溶液中脱去硅烷保护，产物在无水甲苯中加入2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物以及三乙胺进行反应，获得的产物再与无水三甲胺进行开环反应，得到目标产物(结构如式(i)所示的化合物)。

11、所述所述结构如式(ii)所示的化合物通过以下方法制备：

12、以(r)-(-)-甘油醇缩丙酮为原料，在氢化钠的四氢呋喃溶液中与溴十八烷发生反应，获得的产物纯化后在对甲基苯磺酸的甲醇溶液中脱去缩丙酮保护，然后对甘油上伯醇位置的羟基用氯叔丁基硅烷进行保护，获得的产物在缩合剂碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液下与末端烯烃脂肪酸发生缩合反应，获得的产物在四丁基氟化铵和乙酸的四氢呋喃溶液中脱去硅烷保护，产物在无水甲苯中加入2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物以及三乙胺进行反应，获得的产物再与无水三甲胺进行开环反应，得到目标产物(结构如式(ii)所示的化合物)。

13、优选地，所述r1为碳原子数为10～18的直链烷基；n为2～4；r2为-n+h3或-n+(ch3)。

14、更优选地，所述r1为碳原子数为16的直链烷基；n为2；r2为-n+(ch3)3；醚磷脂结构如下15、21所示：

15、

16、

17、同时，本发明保护所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。

18、进一步地，所述纤维肉瘤为ht1080细胞引起。

19、本发明所述含有末端烯烃的醚磷脂能显著抑制纤维肉瘤细胞ht1080细胞增殖。

20、进一步地，所述抗纤维肉瘤药物包含有效剂量的含有末端烯烃的醚磷脂。

21、进一步地，所述的抗纤维肉瘤药物还包含药学上可接受的辅料。

22、进一步地，所述的抗纤维肉瘤药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

23、另外地，本发明保护所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备铁死亡诱导剂中的应用。

24、本发明保护一种抗纤维肉瘤药物含有本发明所述含有末端烯烃的醚磷脂。

25、本发明具有以下有益效果：

26、本发明合成了含末端烯烃的醚磷脂，这是一种在自然界中不存在的新型醚磷脂。这类含末端烯烃的醚磷脂具有比起传统不含末端烯烃的醚磷脂更容易氧化，本发明实验测试了含有末端烯烃的醚磷脂在ht1080细胞中的活性，可以发现这类新型的末端烯烃醚磷脂可以诱导细胞死亡；而天然的非末端烯烃的醚磷脂则不会诱导ht1080细胞发生死亡。本发明合成这类新型醚磷脂在研发新型的抗纤维肉瘤药物中具有较好的应用前景。

技术特征：

1.一种含有末端烯烃的醚磷脂，其特征在于，所述醚磷脂结构如式(i)或式(ii)所示：

2.根据权利要求1所述含有末端烯烃的醚磷脂，其特征在于，所述r1为碳原子数为10～18的直链烷基；n为2～4；r2为-n+h3或-n+(ch3)3。

3.根据权利要求2所述含有末端烯烃的醚磷脂，其特征在于，所述r1为碳原子数为16的直链烷基；n为2；r2为-n+(ch3)3。

4.权利要求1～3任一所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。

5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述纤维肉瘤为ht1080细胞引起。

6.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述抗纤维肉瘤药物包含有效剂量的含有末端烯烃的醚磷脂。

7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述的抗纤维肉瘤药物还包含药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述的抗纤维肉瘤药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

9.权利要求1～3任一所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备铁死亡诱导剂中的应用。

10.一种抗纤维肉瘤药物，其特征在于，含有权利要求1～3任一所述含有末端烯烃的醚磷脂化合物。

技术总结本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含有末端烯烃的醚磷脂及其应用。本发明所述化合物为含有末端烯烃的醚磷脂，经实验验证，所述的含末端烯烃的醚磷脂化合物具有很好的抑制纤维肉瘤(HT1080)细胞活性的作用，可作为一种铁死亡诱导剂，通过促进HT1080细胞铁死亡，抑制HT1080细胞的生长，从而达到抗纤维肉瘤的作用，对纤维肉瘤的治疗具有良好的应用价值。技术研发人员：柏川,李隽,张棋亮受保护的技术使用者：中山大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18