一种己酮可可碱的合成方法与流程

本发明涉及药物合成，尤其涉及一种己酮可可碱的合成方法。

背景技术：

1、己酮可可碱(pentoxifylline)，化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，化学式为c13h18n4o3，结构式如式i所示，外观为白色至类白色的粉末或颗粒，熔点为103～107℃。己酮可可碱主要用作脑循环及末梢血管障碍改善剂，临床用于治疗脑血管障碍、卒中或外伤引起的后遗症，以改善患者的注意力、记忆力和精神状态等，具有扩张脑部及外周血管的作用，同时可以降低血液的黏稠度，以改善大脑和四肢的血液循环和缺氧组织的氧化能力，对萎缩性皮肤病有一定疗效；另外还具有抗纤维化的作用。

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3、己酮可可碱的工业化生产方法是采用6-卤代-2-己酮与可可碱为原料反应制得的，其反应式如式1所示。该生产方法需要在140～150℃的高温下反应6～8h才能得到一定量的己酮可可碱，但6-卤代-2-己酮是液态的，且沸点高，还是热敏性物质，热稳定性较差，同时，提纯需要采用精馏操作，由于精馏过程中很多杂质与6-卤代-2-己酮的沸点接近，精馏操作中己酮可可碱的损失多，收率低，精馏后己酮可可碱的纯度也不高。因此，现有己酮可可碱合成反应条件下的副产物较多，导致己酮可可碱的收率低、质量差，且生产成本较高。

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技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供一种己酮可可碱的合成方法，反应条件温和，显著提高了己酮可可碱的收率和纯度，且生产成本低。

2、为解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：

3、一种己酮可可碱的合成方法，包括以下步骤：

4、将对甲基苯磺酸5-氧代己基酯、可可碱和催化剂加入第一溶剂中，在碱性条件下，于20～35℃进行取代反应，得己酮可可碱。

5、上述合成己酮可可碱的反应式如式2所示。

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7、相对于现有技术，本发明提供的己酮可可碱的合成方法，取代反应的条件温和，成产成本低；对甲基苯磺酸5-氧代己基酯是固体状态，易通过特定的溶剂和温度配合析晶的方式进行提纯，后处理操作简便易行，同时有效避免了己酮可可碱产品中杂质较多的问题。发明人通过大量试验发现，若取代反应的温度超出上述范围，会产生大量的副反应，进而对终产品己酮可可碱的收率和纯度产生不利影响。实施例结果表明，本发明制备得到的己酮可可碱的收率(以可可碱计)可达87％以上，纯度可达99.9％以上，适合大规模工业化生产。

8、优选的，所述对甲基苯磺酸5-氧代己基酯和所述可可碱的摩尔比为(1.02～1.12):1。

9、优选的，所述催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵中的至少一种。

10、本发明采用优选的催化剂作为取代反应的相转移催化剂，能够促进缚酸剂(氨水)和副产的酸的接触反应，促进取代反应的正向进行。若催化剂为两种以上时，本发明不限定他们之间的质量比，可采用任意配比。

11、优选的，所述第一溶剂为二氯甲烷或氯仿。

12、对甲基苯磺酸5-氧代己基酯易溶于优选的第一溶剂中，促进取代反应的发生，以提高己酮可可碱的收率；此外，采用本发明优选的第一溶剂，后处理的操作简单；并且可以有效减少终产品中盐分的含量，从而提高己酮可可碱的纯度。

13、优选的，所述可可碱、所述催化剂和所述第一溶剂的质量体积比为1g：(0.01～0.05)g：(5～8)ml。

14、优选的，在所述取代反应之前，采用3wt％～8wt％的氨水调节混合料液体系的ph＝8.5～10.5，构建所述碱性条件。

15、本发明采用稀氨水作为缚酸剂，碱度适中，避免了强碱对物料的分解作用。

16、优选的，所述取代反应的时间为3～7h。

17、进一步优选的，所述取代反应的温度为25～30℃，时间为4～6h。

18、本发明通过限定各物料的用量及取代反应的条件，有利于使对甲基苯磺酸5-氧代己基酯和可可碱的取代反应进行地更彻底，进一步提高了己酮可可碱的收率。

19、优选的，所述取代反应结束后，还包括后处理过程，所述后处理过程的步骤具体包括：

20、将取代反应液进行分液，取有机相蒸馏以去除所述第一溶剂；加入乙醇，析晶，固液分离，得己酮可可碱粗品；精制，得所述己酮可可碱。

21、本发明对分液后的有机相进行蒸馏，以去除第一溶剂；加入乙醇复溶，利用溶解度差异配合析晶处理，将己酮可可碱与其他杂质进行有效分离，提高了己酮可可碱的纯度。

22、进一步优选的，所述可可碱和所述乙醇的质量体积比为1g：(6～10)ml。

23、进一步优选的，所述析晶的温度为15～25℃，时间为1～2h。

24、进一步优选的，所述精制的步骤具体包括：

25、将所述己酮可可碱粗品和活性炭加入乙醇中，混合均匀，回流脱色；过滤去除所述活性炭，析晶，固液分离，固体经干燥，得所述己酮可可碱。

26、更优选的，所述己酮可可碱粗品、所述活性炭和所述乙醇的质量体积比为1g：(0.03～0.1)g：(5～8)ml。

27、更优选的，所述回流脱色的时间为20～60min。

28、更优选的，所述析晶的温度为5～25℃，时间为1～3h。

29、更优选的，所述干燥的温度为50～80℃，时间为6～10h。

30、本发明通过进一步限定取代反应结束后的后处理过程的条件，进一步提高了终产品己酮可可碱的纯度。

31、优选的，所述对甲基苯磺酸5-氧代己基酯的制备方法包括以下步骤：

32、s1，将丁烯酮、s,s-二硫代丙二酸二乙酯和碱性催化剂加入第二溶剂中，进行加成反应，得2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯；

33、s2，将所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯和还原剂加入呈弱碱性的水溶液中，进行还原反应，得含6-己内酯-2-酮的料液体系；

34、s3，向所述含6-己内酯-2-酮的料液体系中加入对甲基苯磺酰氯和有机碱，进行磺酰化反应，得对甲基苯磺酸5-氧代己基酯。

35、上述合成对甲基苯磺酸5-氧代己基酯的反应式如式3所示。

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37、优选的，步骤s1中，所述碱性催化剂为甲醇钠和/或乙醇钠。

38、本发明优选的碱性催化剂的碱性较强，进一步催化了加成反应的进行，提高了2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯的收率。

39、优选的，步骤s1中，所述第二溶剂为甲醇或乙醇。

40、本发明优选的第二溶剂为与碱性催化剂醇钠对应的醇，对原料丁烯酮和s,s-二硫代丙二酸二乙酯的溶解性好，促进了加成反应的进行。

41、优选的，步骤s1中，所述丁烯酮、所述s,s-二硫代丙二酸二乙酯和所述碱性催化剂的摩尔比为1:(1.05～1.15):(1.0～1.4)。

42、优选的，步骤s1中，所述丁烯酮和所述第二溶剂的质量体积比为1g：(6～12)ml。

43、优选的，步骤s1中，所述加成反应的温度为30～60℃，时间为3～8h。进一步优选的，温度为40～50℃，时间为4～6h。

44、本发明通过限定步骤s1中各物料的用量及加成反应的条件，有利于使丁烯酮和s,s-二硫代丙二酸二乙酯的加成反应进行地更彻底，进一步提高了2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯的收率。

45、优选的，步骤s1中，所述加成反应结束后，还包括后处理过程，所述后处理过程的步骤具体包括：

46、将加成反应液进行减压蒸馏，去除60％～80％体积的所述第二溶剂，得第一料液体系；

47、调节所述第一料液体系的ph值至中性，加入二氯甲烷进行萃取，分液，有机相经水洗，浓缩，得第二料液体系；

48、将所述第二料液体系降温，析晶，固液分离，得所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯。

49、本发明主要通过萃取和析晶对加成反应后的料液体系进行提纯。发明人通过大量试验发现，在第二溶剂过多的情况下，会对二氯甲烷的萃取效果和分液分层的效果产生不利影响。本发明先减压蒸出部分第二溶剂，再采用二氯甲烷进行萃取，可以在保证萃取和分液效果的同时，最大限度地降低能耗，节约成本。

50、进一步优选的，步骤s1中，采用质量浓度为5％～30％的盐酸调节所述第一料液体系的ph＝6.5～7.5。更优选的，所述盐酸的质量浓度为10％～15％。

51、示例的，步骤s1所述第一料液体系的ph值调节过程中，控制所述第一料液体系的温度为15～30℃。

52、进一步优选的，步骤s1中，所述丁烯酮与所述二氯甲烷的质量体积比为1g：(6～9)ml。

53、示例的，步骤s1中，所述水洗的次数为2～3次，每次所述丁烯酮与水的质量体积比为1g：(1.5～3)ml。

54、进一步优选的，步骤s1中，所述丁烯酮与所述第二料液体系的质量体积比为1g：(2.8～3.2)ml。

55、本发明通过对水洗后的料液体系(即有机相二氯甲烷相)进行浓缩，并限定浓缩后第二料液的体系，可以进一步保证后续析晶的收率，同时缩短了时间周期，提高了整体效率。

56、进一步优选的，步骤s1中，所述析晶的温度为5～20℃，时间为1～2h。

57、本发明在优选的析晶条件下，可以在保证效率的同时，进一步提高2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯的纯度。

58、优选的，步骤s2中，所述还原剂为连二亚硫酸钠。

59、优选的，步骤s2中，所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯和所述还原剂的摩尔比为1:(3.15～3.75)。

60、优选的，步骤s2中，所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯和所述水溶液的质量体积比为1g：(5～8)ml。

61、优选的，步骤s2中，采用质量浓度为3％～10％的氢氧化钠溶液调节所述水溶液的ph＝7.0～7.5。

62、优选的，步骤s2中，所述还原反应的温度为35～60℃，时间为1～3h。进一步优选的，温度为40～50℃，时间为1.5～2.5h。

63、优选的，步骤s2中，所述还原反应结束后，还包括萃取；所述萃取采用的萃取剂为二氯甲烷或氯仿。

64、进一步优选的，步骤s2中，所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯和所述萃取剂的质量体积比为1g：(2.5～5.5)ml。

65、示例的，步骤s2中，所述萃取的次数为2～3次。需要说明的是，上述优选的质量体积比为每次萃取所用萃取剂的用量。

66、本发明步骤s2中采用连二亚硫酸钠作为还原剂，反应条件温和，且操作简便易控。通过限定步骤s2中各物料的用量及还原反应的条件，有利于使2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯和连二亚硫酸钠的还原反应进行地更彻底，进一步提高了6-己内酯-2-酮的收率。后续磺酰化反应中的对甲基苯磺酰氯遇水易水解，本发明通过控制萃取的条件，可以将还原反应所得料液体系中的水萃取出去，进一步提高6-己内酯-2-酮纯度的同时，有利于后续磺酰化反应的顺利进行。

67、优选的，步骤s3中，所述有机碱为三乙胺或n-甲基吗啉。

68、本发明中，有机碱可以溶于料液体系中的有机相(即上步还原反应加入的萃取剂)，相较于无机碱(如氢氧化钠或碳酸钠)需要用水溶解才能起作用，优选的有机碱可实现均相反应，更容易缚酸。

69、优选的，步骤s3中，所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯、所述对甲基苯磺酰氯和所述有机碱的摩尔比为1:(1.03～1.08):(1.15～1.25)。

70、优选的，步骤s3中，所述磺酰化反应的温度为10～30℃，时间为2.5～5h。进一步优选的，温度为15～25℃，时间为3～4h。

71、本发明通过限定步骤s3中各物料的用量及磺酰化反应的条件，有利于使6-己内酯-2-酮和对甲基苯磺酰氯的磺酰化反应进行地更彻底，进一步提高了对甲基苯磺酸5-氧代己基酯的收率。

72、优选的，步骤s3中，所述磺酰化反应结束后，还包括后处理过程，所述后处理过程的步骤具体包括：

73、将磺酰化反应液进行水洗，分液，取有机相蒸馏以去除有机溶剂；加入醇类溶剂，析晶，固液分离，得所述对甲基苯磺酸5-氧代己基酯。

74、本发明通过水洗可洗掉对甲基苯磺酸和有机碱生成的盐(副反应产物)，以提高对甲基苯磺酸5-氧代己基酯的纯度；对分液后的有机相进行蒸馏，以去除有机溶剂(即上步还原反应加入的萃取剂)；加入醇类溶剂复溶，利用溶解度差异配合析晶处理，将对甲基苯磺酸5-氧代己基酯与其他杂质进行有效分离，提高了对甲基苯磺酸5-氧代己基酯的纯度。

75、示例的，步骤s3中，所述水洗所用水的体积是所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯的质量的3～5倍，其中，质量的单位是g，体积的单位是ml。

76、进一步优选的，步骤s3中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或体积含量为95％的乙醇溶液。

77、进一步优选的，步骤s3中，所述2-(3-氧代丁基)s,s-二硫代丙二酸二乙酯和所述醇类溶剂的质量体积比为1g：(3.5～6.5)ml。

78、进一步优选的，步骤s3中，所述析晶的温度为-5～15℃，时间为1～3h。

79、本发明在优选的醇类溶剂及析晶条件下，可以在保证效率的同时，进一步提高对甲基苯磺酸5-氧代己基酯的纯度。