氨基甲酰基衍生物的制作方法

专利名称：氨基甲酰基衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及一类新的氨基甲酰基衍生物，更具体地说，是一类能拮抗被称为白细胞三烯的一种或多种花生四烯酸代谢产物的药理学作用(以下称之为“白细胞三烯拮抗特性”)的新的5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚衍生物。当需要这种拮抗作用时，这类新衍生物是有用的。因此，这类化合物在治疗与白细胞三烯有关的疾病方面是有用的，例如，对过敏性疾病或炎症的治疗，或对内毒症或外伤性休克的治疗。本发明还提供了可用于这种治疗的含有这类新衍生物的药物组合物，其使用方法，以及制备这类新衍生物的方法和中间体。欧洲专利申请公开号220，066公开了一系列氨基甲酰基杂环化合物，包括式Ⅰa的5-氨基甲酰基吲哚衍生物(该结构式与其它用罗马数字编号的结构式一同列在实施例之后)，其中，除了别的之外，R1包括可任意带有1个或多个氟取代基的(2-10C)烷基，Ra代表氢或甲基，Rc代表氢或(1-4C)烷氧基，Rd包括氢和(1-10C)烷基，以及M包括一个式-CO·NH·SO2R6残基，其中R6的定义包括可带有选自于卤素、氨基、(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和三氟甲基中的1或2个取代基的(6-12C)芳基，以及它的药学上可接受的盐。现在已发现，这也是本发明的基础，新的式Ⅰa氨基甲酰基衍生物表现出特别有用的白细胞三烯拮抗特性，其中，R1代表2-甲基-4，4，4-三氟丁基，而其它基团有特定范围，定义见下。根据本发明，提供了一种外消旋型和基本上是纯对映体型，尤其是(R)-型的式Ⅰ5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚衍生物，或其药学上可接受的盐。不难理解，由于2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基中的不对称取代的碳原子，式Ⅰ化合物可以以光学活性体或外消旋体形式存在，并能以这种形式被分离出来。该化合物可表现出多晶形象。该化合物可生成溶剂化物。本发明应该理解为包括具有白细胞三烯拮抗特性的任何外消旋体，旋光活性体或多晶形体，或溶剂化物，或它们的混合物。在本领域中，制备旋光活性体的方法(例如，通过拆分外消旋体或由旋光性原料合成)和通过下面所述的标准试验方法确定白细胞三烯拮抗特性的方法是众所周知的。通式Ⅰ化合物最好以其特征在于，例如，含至少95%，98%或99%(R)型异构体过量百分数(ee)的形式使用。优选的2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基基团是具有光学活性的(R)-型。本发明特定形式的化合物将在相应的实施例中叙述，并能以游离酸的形式或相应的药学上可接受的盐的方式使用。合适的药学上可接受的盐，是由能形成生理学上可接受的阳离子，如碱金属(尤其是锂，钠和钾)、碱土金属(尤其是钙和镁)的碱所生成的盐、铝盐和铵盐，以及由适当的有机碱，如三乙胺、吗啉、哌啶和三(羟乙基)胺所生成的盐。式Ⅰ化合物可通过包括化学领域中公知的制备结构类似的碳环化合物的方法来制备。如上所述的这种制备式Ⅰ化合物的方法，可作为本发明的另一个特征，并通过下列步骤加以说明，其中，同属基团的含义是这样定义的(A)使式Ⅱ的相应化合物，其中T代表羧基(该化合物以下称之为“式Ⅱ的苯甲酸”)，与2-甲基苯磺酰胺在脱水剂存在下反应，或使式Ⅱ苯甲酸的活性衍生物与2-甲基苯磺酰胺或其盐反应。因此，例如，在适宜的溶剂或稀释剂，如二氯甲烷存在下，在10至50℃的温度范围内，优选为环境温度或接近环境温度，式Ⅱ的游离苯甲酸与合适的脱水剂反应，如与二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，或其盐酸盐，或氢溴酸盐反应，可任意地与有机碱，如4-二甲基氨基吡啶一同反应，以及与2-甲基苯磺酰胺反应。或者，在环境温度或接近环境温度下，在合适的溶剂或稀释剂，如四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，式Ⅱ苯甲酸的活性衍生物，如酰卤(象酰氯)、酸酐或混酸酐(如由N，N-二苯基氨基甲酸和式Ⅱ的苯甲酸通过使后一种酸的钠盐与氯化N，N-二苯基氨基甲酰基吡啶鎓盐反应所生成的)，很容易与2-甲基苯磺酰胺的碱金属盐(如锂、钠或钾盐)反应。分解合适的式Ⅱ苯甲酸酯，其中T代表COORh，这里Rh代表易离去的酸性保护基(该化合物以下被称为“式Ⅱ的苯甲酸酯”)，如苯基、苄基，或任意地带有乙酸基，(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷硫基取代基的(1-6C)的烷基。Rh的具体含义为，如甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、苯基、或苄基，优选的Rh是甲基，可以制得其中T代表羧基的式Ⅱ苯甲酸。可以理解，式Ⅱ苯甲酸酯的分解可以采用有机化学领域中公知的众多方法中的任何一种来进行。一种分解式Ⅱ的酯的优选方法，是将这种酯与合适的碱反应，如实施例1.f.中所述。当使用这种方法时，所生成的式Ⅱ苯甲酸，其中T代表羧基，最初得到的是用于水解的碱的相应盐，并可以以这种盐的形式被分离出来，或通过常规酸化方法，如通过与合适的强酸，如盐酸或硫酸反应，转化成游离酸的形式。(B)在脱水剂存在条件下，用其中u代表羧基的式Ⅲ羧酸(该化合物以下被称为“式Ⅲ的吲哚羧酸”)酰化2-甲基-4，4，4-三氟丁胺;或用式Ⅲ的吲哚羧酸的活性衍生物酰化上述胺。本专业技术人员都很清楚，采用外消旋2-甲基-4，4，4-三氟丁胺将会生成式Ⅰ的外消旋型氨基甲酰基衍生物，而采用基本上为纯对应体的2-甲基-4，4，4-三氟丁胺将会生成相应的基本上为纯对映体的式Ⅰ氨基甲酰基衍生物。因此，例如，在合适的溶剂或稀释剂，如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷存在下，在10-85℃温度范围内，如在四氢呋喃中为67℃或接近67℃，式Ⅲ的吲哚羧酸与合适的脱水剂反应，如与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，或其盐酸盐或氢溴酸盐反应，任意地与有机碱，如4-二甲基氨基吡啶以及2-甲基-4，4，4-三氟丁胺，或它的盐，尤其是盐酸盐或氢溴酸盐一同反应，并任意地与有机碱，如4-二甲基氨基吡啶一起反应。或者，式Ⅲ的吲哚酸的活性衍生物，如酰卤(象酰氯)，酸酐或混酸酐(例如，在如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶之类的有机碱存在下，与氯甲酸乙酯反应生成的混酸酐)或低级烷基酯(如甲酯)可被用作酰化剂，可以很方便地与合适的惰性溶剂或稀释剂，如二氯甲烷，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷一起使用。分解合适的式Ⅲ吲哚酯，其中U代表COORj，这里Rj代表易离去的酸性保护基(该化合物以下被称为“式Ⅲ的吲哚酯”)，如苯基、苄基，或可任意带有乙酰氧基，(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷硫基取代基的(1-6C)烷基。Rj的具体含义为甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基，苯基或苄基。优选的Rj为甲基和苄基，可以制得式Ⅲ的吲哚羧酸，其中U代表羧基。我们知道，式Ⅲ吲哚酯的分解可采用有机化学领域中公知的众多方法中任意一种来完成。分解式Ⅲ吲哚酯的优选方法包括使这种酯与合适的碱反应，如实施例3.c.中所述。当使用这种方法时，所生成的式Ⅲ的吲哚羧酸，其中U代表羧基，最初得到的是用于水解的碱的相应盐，并能以这种盐的方式分离出来，或通过常规酸化方法，如通过与合适的强酸，象盐酸或硫酸反应，将盐转化成游离酸形式。基于其作为化学中间体的应用，新的2-甲基-4，4，4-三氟丁胺的外消旋体和基本上纯对映体，尤其是(R)-型(最好以酸加成盐的方式被分离，如盐酸盐)，及其制备方法构成了本发明的另一个方面。可以由4，4，4-三氟丁酸或其酯，如乙酯来制得这种新胺的外消旋体和旋光体，如实施例中所述。因此，在实施例1的g-j部分和k-u部分，叙述了制备外消旋型2-甲基-4，4，4-三氟丁胺盐酸盐的两种相似方法。实施例2的a-g部分，叙述了采用手性辅助试剂(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮制备旋光性(R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁胺，并以盐酸盐形式被分离得到的方法。如果需要基本上纯对映体的式Ⅰ化合物，可以通过采用如上所述的纯对应体为原料的方法得到，或者用常规方法来分离出所要的旋光体。如果得到的是式Ⅰ化合物，但需要它的药学上可接受的盐时，可以通过使式Ⅰ化合物与合适的能够提供生理上可接受的阳离子的碱反应，来得到这种药学上可接受的盐。用于上述方法所必需的原料，可以通过选择有机化学中的常规技术，类似于合成已知的结构相似化合物方法的技术，和类似于上述方法及实施例中所述方法的技术来制备。式Ⅱ和式Ⅲ的原料可以很方便地由吲哚-5-羧酸(式Ⅳ，其中U代表羧基)制备。这样，式Ⅳ的酸，其中u代表羧基，可通过常规方法酯化，以生成相应的式Ⅳ酯，其中U的定义是COORj，Rj的定义如上。利用式Ⅴ的α-溴代甲苯甲酸酯，其中T代表COORh，Rh的定义同上，按照类似于实施例1.b.所述的方法，将式Ⅳ的酯，其中U代表COORj，取代在吲哚基的3位，以生成相应的式Ⅵ二酯，其中T代表COORh，U代表COORj。式Ⅴ的α-溴代甲苯甲酸酯可以通过常规方法制备，如欧洲专利申请公开号220，066或美国专利4，859，692中公开的方法。式Ⅵ的二酯通过用类似于实施例1.c.中所述的方法和常规烷化试剂，如碘甲烷，将吲哚基的1-位烷基化，转化成相应的式Ⅶ二酯。可以有选择地将式COORj的酯基转化成羧基，式Ⅶ二酯，其中T代表COORh，U代表COORj，能被转化成相应的式Ⅶ吲哚羧酸，其中T代表COORh，U代表羧基。例如，用类似于实施例1.d.中所述的方法，氢解苄基，可将式Ⅶ二酯，其中T代表COORh，其中Rh代表甲基，U代表COORj，其中Rj代表苄基，转化成相应的式Ⅶ吲哚羧酸，其中，U代表羧基，T代表COORh，其中Rh代表甲基。采用类似与上述(B)部分的方法，如实施例1.e.和实施例2.h.的方法，可将所得到的式Ⅶ吲哚羧酸转化成相应的式Ⅱ的苯甲酸酯原料，其中T代表COORh。很显然，采用外消旋型2-甲基-4，4，4-三氟丁胺将会生成式Ⅱ的外消旋型苯甲酸酯，而采用基本上是纯对映体的胺则会生成基本上是绝对映体的胺式Ⅱ苯甲酸酯。或者，有选择地将式COORh的酯基转化成羧基，式Ⅶ二酯，其中T代表COORh，U代表COORj，可以转化成相应的式Ⅶ苯甲酸，其中T代表羧基，U代表COORj。例如，可通过类似于实施例3.a.所述的方法，有选择地水解式Ⅶ的二甲酯，其中T代表COORh，U代表COORj，Rh和Rj均代表甲基，得到式Ⅶ的苯甲酸，其中T是羧基，U代表COORj，Rj代表甲基。采用与上述(A)部分相似的方法，如实施例3.b.中所述，可将所得到的式Ⅶ的苯甲酸转化成原料式Ⅲ吲哚酯，其中，U代表COORj。外消旋型和基本上纯对映体的式Ⅱ原料，其中T代表羧基或COORh，都是新化合物，而且基于它作为化学中间体的用途，也构成了本发明的另一方面。当需要基本上是纯对映体的式Ⅱ原料时，本领域技术人员都清楚，这种原料可采用基本上是纯对应体的2-甲基-4，4，4-三氟丁胺制备，或者用常规方法解析外消旋的原料来制备。如前所述，式Ⅰ化合物具有白细胞三烯拮抗特性。因此，它至少能拮抗一种或多种被称为白细胞三烯的花生四烯酸代谢物，如C4，D4和/或E4是已知的强烈致痉物(尤其在肺部)，并能增加血管渗透性，并影响哮喘，炎症以及内毒性休克和外伤性休克的发病机制。因此，在治疗与白细胞三烯有关的疾病和需要它的拮抗作用时，式Ⅰ化合物是很有用的。这些疾病包括如过敏性肺病，如哮喘，枯草热和过敏性鼻炎及某些炎症，如支气管炎，异位湿疹，以及牛皮癣，也包括心血管痉孪疾病和内毒性及外伤性休克症。式Ⅰ化合物是一种有效的白细胞三烯拮抗物，在需要这种活性时，它十分有用。例如，式Ⅰ化合物有作为新疾病模型的开发和标准化的药理学标准的价值，并在开发新的用于治疗与白细胞三烯有关疾病的治疗剂方面十分有用。当用于治疗一种或多种前面提到的疾病时，式Ⅰ化合物通常是以适当的药物组合物形式使用的。它包括如前面所定义的式Ⅰ化合物和药学上可接受的稀释剂或载体，该组合物能适应所选择的特定给药途径。这种药物组合物是本发明的另一个方面。它可按常规方法与赋形剂及结合剂来制得，并能制成多种制剂形式。如用于口服的片剂、胶囊、溶液或悬浮液形式;直肠内使用的栓剂形式;通过静脉或肌肉注射或输液使用的灭菌溶液和悬浮液形式;通过吸入使用的烟雾剂或喷雾液或悬浮液形式;通过吹入使用的与药学上可接受的惰性固性稀释剂，如乳糖，混合的粉末形式。如果需要固体状态的式Ⅰ化合物，最好用非晶形体，这种非晶形体通过向溶解在醇水混合物，如甲醇-水混合物，中的式Ⅰ化合物的钠盐溶液中，加入水合酸，如盐酸，来沉淀式Ⅰ化合物的方法制备。对于口服，可以很方便地使用含有高达250mg(常用为5-100mg)式Ⅰ化合物的片剂或胶囊。类似地，对于静脉或肌肉注射或输液，可以很方便地使用含有高达10%w/w(常用的为0.05-5%w/w)式Ⅰ化合物的灭菌溶液或悬浮液。所服用的式Ⅰ化合物的剂量必须根据本领域公知的原则变化，并考虑给药途径，以及接受治疗的病人的病情程度，体重和年龄。不过，式Ⅰ化合物一般是用于温血动物(如人)，因此，0.01-25mg/kg(通常0.1-5mg/kg)的剂量范围是可以接受的。式Ⅰ化合物的白细胞拮抗特性可以用标准试验来证实。例如，在体外，可以用由Krell(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1979，211，436)叙述的及欧洲专利申请公开号220，066以及美国专利4，859，692中所公开的标准豚鼠气管带制备物(Standard guineapig tracheal strip preparation)加以证实。在5×10-6M消炎痛存在下，使用浓度为1.5×10-3M的非特异性致痉物氯化钡进行上述体外试验，可以证明该化合物作为白细胞三烯拮抗物具有与非特异性平滑剂抑制剂相反的选择性作用。或者，在体外按照Aharony(Fed.proc.，1987，46，691)所述的受体-配体结合试验也能证实式Ⅰ化合物的拮抗特性。按照这种方法，由豚鼠的肺实质制备的含有LTD4/E4受体的膜部分，在22℃和没有或存在被试拮抗物的条件下与LnM3H-LTD4一起培养30分钟。在抑制3H-LTD4的酶代谢条件下测定的特异性结合，是总的3H-LTD4结合减去在1-2000倍过量非标记LTD4存在条件下测定的非特异性结合的净结果。每个试验进行2次，而且结果(ki值)通常是每一批受体中n次这种测定的平均值。被试拮抗物相对于对照结合(只有载体)的百分(%)抑制率是用log〔拮抗物〕浓度(摩尔单位)的分数和通过由计算机进行非线性最小二乘法分析计算确定的半最大抑制(IC50)表示的，然后，通过Cheng-Prusoff方程由IC50计算出结合常数(Ki)Ki=IC50[1+[L]Kd]]]>其中〔L〕是3H-LTD4的浓度，Kd是LTD4与这种受体的亲和常数，每一次分别测定。(Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099-3108)。一般，被测的式Ⅰ化合物以大约10-8M或更低的浓度在上述试验中作为LTC4，LTD4和/或LTE4拮抗物统计表明具有明显的活性。例如，实施例2化合物典型的pKi测定值是9.4。在体内，用实验动物也能证实式Ⅰ化合物作为白细胞三烯拮抗物的活性，例如，由Snyder等(J.Pharmacol.Methods，1988，19，219)所述的常规豚鼠气溶胶试验。在该试验中，能证实式Ⅰ的氨基甲酰基衍生物的特别有用的白细胞三烯拮抗特性。按照这种方法，在白细胞三烯LTD4气溶胶处理(开始用2ml30微克/毫升的溶液)之前，先用被试化合物的聚乙二醇溶液对豚鼠进行预处理(通常为1小时)，记录平均时间内被试化合物对白细胞三烯引起的呼吸方式变化(如呼吸困难的发作)效果，并与未用该化合物预处理的对照豚鼠的效果进行比较。被试化合物所引起的百分保护率通过与对照动物比较呼吸困难发作时间的延迟来计算。较典型的是在口服后测定的实施例2化合物的ED50为1.1微摩尔/千克，当浓度为最低有效剂量的几倍时也没有任何不利副作用迹象。通过比较，测得式Ⅰa化合物，其中R1代表环戊基甲基，Ra代表氢，Rd代表甲基，Rc代表甲氧基，以及M代表式-CO·NH·SO2R6残基，其中R6代表2-甲基苯基(欧洲专利申请公开号220，066中实例10)的口服给药的ED50是19.2微摩尔/千克。本发明通过下列非限制性实施例来加以说明，其中，一般地，除非另有说明(ⅰ)所给出的温度为摄氏度(℃)，反应是在室温或环境温度下完成，即在18-25℃温度范围内;对空气或湿度敏感的反应在惰性气体(氩气或氮气)保护下进行。(ⅱ)溶剂的蒸发是采用旋转蒸发器在减压(600-4000帕;4.5-30mmHg)条件下和约60℃浴温下进行的;(ⅲ)快速色谱在Merck kieselgel(Art9385)上进行，柱色谱在Merck kieselgel60(Art7734)上进行;〔这些物质均可从西德的E.Merck，Darmstadt，得到〕;薄层色谱(TLC)在Analtech 0.25mm硅胶GHLF板(Art 21521)上进行，这种硅胶板可从Analtech，Newark，DE，USA获得;气-液色谱(GLC)是在0.2mm×25mm的熔凝石英玻璃毛细管柱上进行的，用5%的苯基甲基硅氧烷作为固定相，流速为0.7毫升/分，在50℃炉温程序持续5分钟，然后以10℃/分的速度增至275℃;注射器温度为225℃，探测器温度为275℃，所给出的保留时间(tR)以分计算。(ⅳ)一般在反应过程之后进行TLC，所给出的反应时间仅用于说明。(ⅴ)熔点未经校正，并且(d)表示分解;给出的熔点是这些按所述方法制备出的物质的溶点;多态性会导致能从某些制备物中分离出具有不同溶点的物质;(ⅵ)所有最终产物经TLC检测，基本为纯的，并具有令人满意的核磁共振(NMR)光谱和微量分析数据;(ⅶ)所给出的产率仅用于说明;(ⅷ)所给出的用于确定大部分质子的NMR数据是δ值，并以相对于四甲基硅(TMS)的百万分之一(ppm)作内部标准，用CDCl3DMSO-d6或CD3OD作溶剂，在80MHz，250MHz，300MHz或400MHz核磁共振仪上测定;采用信号形状的常规缩写形式，例如，s，单峰，d，二重峰;m，多重峰;br宽峰;等等。报导了“观察到的”(而非计算出的)复杂信号的迁移;另外，“Ar”表示芳基或它的信号;对映体过量百分数(ee)的测定是通过19F NMR用手性转换试剂2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇-d11(TFAE-d11)进行的;在376.5MHz处测定时，溶解在CDCl3中的式(Ⅰ)化合物出现来自于CFCl3的-63.8ppm氟共振，这表明在(R)-(-)-TFAE-d11存在下，(R)-异构体的信号迁移大于(S)-异构体的信号迁移;(ⅸ)减压以绝对压力帕斯卡(Pa)给出;其它压力以计示压力巴的形式给出;(ⅹ)化学符号具有其通常的定义;一般，采用SI系统的单位符号或那些被接受与SI系统一起使用的符号(例如L，ml，g，mg，h，min);还采用了以下缩写v(体积)，w(重量)，mp(熔点)，bp(沸点);(ⅹⅰ)所给出的溶剂比例是体积比∶体积比(v/v)项;以及(ⅹⅱ)质谱(MS)是以70电子伏特的电子能用化学电离(CI)法或电子撞击(EI)法测定的，通常只报导母体离子峰。实施例13-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺。在氮气保护下，将3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸(250mg)，4-二甲基氨基吡啶(69.8mg)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化合物(127mg)和2-甲基苯磺酰胺(95.4mg)的二氯甲烷(5ml)溶液搅拌24小时。混合物用二氯甲烷稀释;洗涤(10%(w/v)盐酸，水)并蒸发。将所得玫瑰色泡沫状物质溶解在二氯甲烷(5ml)里，通过0.45微米的膜滤器过滤，并加入己烷(50ml)来沉淀。过滤收集固体，得到浅红色粉末标题化合物(189.2mg，57%)mp.147-149℃。C31H32F3N3O5S的元素分析计算值C，60.48;H，5.24;N，6.83实测值C，60.39;H，5.60;N，6.59原料苯甲酸按如下方法制备a.吲哚-5-羧酸苄酯将吲哚-5-羧酸(68.3g)，苄醇(64.9g)和三苯膦(157.0g)的四氢呋喃(1.2L)溶液冷却至5℃，并滴加偶氮二羧酸二乙酯(90.0g)进行处理。加完之后，将混合物升温至室温。搅拌反应24小时，然后蒸发。残余物用乙醚(1l)处理并过滤。蒸发滤液，得到一种黄色浆状物，并用快速色谱纯化，依次用2∶1，1∶1和1∶2的己烷∶二氯甲烷溶液洗脱，生成一种黄白色固体。该固体用1∶1的己烷∶二氯甲烷(300ml)研磨并过滤，得到吲哚-5-羧酸苄酯白色固体(74.2g，70%);mp127-129℃;部分NMR(300MHz，CDCl3)5.39(s，2H，CH2)，6.61(m，1H，吲哚-H(2))，8.56(br，1H，NH)。b.4-(5-苄氧基羰基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯将吲哚-5-羧酸苄酯(86.8g)，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(89.5g)及碘化钾(57.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(900ml)溶液加热到80℃反应10小时。将反应混合液蒸发，并分配在乙醚和水之间。分离有机层，并用水洗涤。合并水洗液，用乙醚萃取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，并蒸发。剩余物用快速色谱纯化，依次用0∶1∶1，2∶48∶50，4∶46∶50，5∶45∶50及10∶40∶50的乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷洗脱，得到4-碘甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(27.8g)，并回收到吲哚-5-羧酸苄酯(29.6g)，和褐色固体粗产物(50.6g)。在80℃下，用4-碘甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(29.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中处理回收的吲哚-5-羧酸苄酯(29.6g)12小时，然后蒸发，生成黑色残余物，将其溶解在乙醚中，并用水洗涤(3次)。合并水洗液并用乙醚萃取。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)并蒸发。残余物经快速色谱纯化，依次用0∶1∶1，2∶48∶50，5∶45∶50及10∶40∶50的乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷混合液洗脱，进一步得到褐色固体粗产物(31.9g)。将合并后的粗产物(82.5g)悬浮于乙醚(400ml)中，加热回流30分钟，冷却并过滤，得到乳白色固体4-(5-苄氧基羰基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(46.1g，31%)。部分NMR(250MHz，CDCl3)3.84(S，3H，CO2CH3)，3.88(S，3H，OCH3)，4.14(S，2H，CH2)，5.35(S，2H，OCH2)，6.97(d，1H，吲哚-H(2))，8.15(br，1H，NH)，8.37(S，1H，吲哚-H(4))。c.4-(5-苄氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯在5℃和氮气保护下，将4-(5-苄氧基羰基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(46.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液加到氢化钠(2.83g)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)浆状液中。将混合物在5℃搅拌30分钟，然后用碘甲烷(16.6g)处理，并加温至室温，搅拌16小时。然后，将反应混合物倒入冰/水(400ml)中，用水(250ml)和1N盐酸(250ml)稀释。所得到的水溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机提取物洗涤(1N盐酸，水，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用热乙醚研磨残余物，并过滤，得到乳白色固体4-(5-苄氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(42.4g，89%)。部分NMR(300MHz，CDCl3)、3.75(s，3H，NCH3)，3.87(s，3H，CO2CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.12(s，2H，CH2)，5.36(s，2H，OCH2)，6.82(s，1H，吲哚-H(2))，8.38(d，1H，吲哚-H(4))。d.4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯在氢气(压力为3.45巴)存在下，用10%(w/w)披钯碳(10g)处理4-(5-苄氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(41.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(600ml)溶液，摇动24小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到琥珀色固体。将固体用热乙醚研磨并过滤，得到浅灰色固体4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(28.9g，88%);mp249-251℃。部分NMR(250MHz，DMSO-d6)3.78(s，3H，NCH3)，3.64(s，3H，CO2CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.09(s，2H，CH2)，7.12(s，1H，吲哚-H(2))，8.16(s，1H，吲哚-H(4))，12.44(br，1H，CO2H)。e、3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕-苯甲酸甲酯在氮气保护下，将4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g)，4-二甲基氨基吡啶(0.71g)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化合物(1.3g)，三乙胺(1.0ml)及4，4，4-三氟-2-甲基丁胺盐酸化合物(1.2g)的二氯甲烷(28ml)溶液搅拌18小时。混合物用二氯甲烷稀释，洗涤(10%(w/v)盐酸，水和盐水)干燥(MgSO4)，并蒸发。所得到的乳白色泡沫体通过快速色谱纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到白色粉状3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸甲酯(2.2g，82%)mp，168-170℃。部分NMR(300MHz，CDCl3)1.12(d，3H，CHCH3)，2.00(m，1H)，2.22(m，2H)，3.34-3.52(m，2H，NCH2)，3.75(s，3H，NCH3)，3.90(s，3H，CO2CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.13(s，2H，CH2)，6.21(t，1H，NH)，6.82(s，1H，吲哚-H(2))，8.02(s，1H，吲哚-H(4))。f.3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕-苯甲酸用氢氧化锂-水合物(0.34g)处理3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸甲酯(0.64g)的甲醇(3.5ml)，四氢呋喃(3.5ml)和水(1.3ml)混合溶液。将混合物搅拌18小时，并蒸发有机溶剂。所得到的水溶液用10%(w/v)的盐酸酸化。过滤收集生成的白色沉淀，并用水洗涤，真空干燥，得到白色粉状3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸(0.55g，88%)。部分NMR(300MHz，DMSO-d6)1.00(d，3H，CHCH3)，3.21(m，2H，NCH2)，3.76(s，3H，NCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.07(s，2H，CH2)，7.15(m，2H，ArH)，7.46(m，3H，ArH)，7.68(dd，1H，ArH)，8.10(d，1H，ArH)，8.44(t，1H，NHCO)。上述步骤e中所用的4，4，4-三氟-2-甲基丁胺的制备如下g.4，4，4-三氟-2-甲基丁酸乙酯在0℃下，用正丁基锂(71ml，1.5M己烷溶液)处理二异丙基胺(19.5ml)的四氢呋喃(200ml)溶液。将所得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。将4，4，4-三氟丁酸乙酯(14ml)的四氢呋喃(150ml)溶液缓慢加到二异丙基氨化锂溶液里，所得到的混合物在-70℃下搅拌30分钟。将碘甲烷(11.5ml)的四氢呋喃溶液一次加入，撤去冷却浴，让反应混合物升温至室温。将反应混合物用水骤冷，并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，洗涤(10%(w/v)盐酸，水和盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。所得到的淡黄色液体经蒸馏提纯，得到无色液体4，4，4-三氟-2-甲基丁酸乙酯(7.8g，46%)，bp125-128℃。部分NMR(300MHz，CDCl3)1.30(m，6H，CH3，CH2CH3)，2.15(m，1H，H-C(3))，2.64(m，1H，H-(3))，2.72(m，1H，H-C(2))，4.16(q，2H，OCH2)。h.4，4，4-三氟-2-甲基丁酸用氢氧化锂-水合物(3.5g)处理4，4，4-三氟-2-甲基丁酸乙酯(7.7g)的甲醇(21ml)，四氢呋喃(21ml)和水(8.4ml)混合溶液。将混合物搅拌48小时，然后将有机溶剂蒸掉。所得到的水溶液用水稀释，并用6N盐酸酸化。水溶液用乙酸乙酯彻底萃取。将合并的有机提取物洗涤(水和盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到浅黄色液体4，4，4-三氟-2-甲基丁酸(6.5g，99%)。部分NMR(300MHz，CDCl3)1.34(d，3H，CH3)，2.18(m，1H，H-C(3))，2.67(m，1H，H-C(3))，2.74(m，1H，H-C(2))，10.6(br，1H，CO2H)。i.4，4，4-三氟-2-甲基丁酰胺将4，4，4-三氟-2-甲基丁酸(6.5g)的二氯甲烷(42ml)溶液加到1，1-羰基二咪唑(1，1-Carbonyldiimidazole)(7.5g)的二氯甲烷(40ml)溶液中。待无气体逸出后，将混合物加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，并让无水氨气鼓泡通过混合物20分钟。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后用乙酸乙酯稀释，洗涤(10%(w/v)盐酸，水和盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。固体残余物用乙醚∶己烷重结晶纯化，得到白色固体4，4，4-三氟-2-甲基丁酰胺(4.4g，69%)，mp90.5-91.5℃。部分NMR(300MHz，CDCl3)1.30(d，3H，CH3)，2.13(m，1H，H-C(3))，2.62(m，1H，H-C(3))，2.71(m，1H，H-C(2))，5.56(br，2H，CONH2)。j.4，4，4-三氟-2-甲基丁酰胺盐酸化合物将4，4，4-三氟-2-甲基丁酰胺(3.3g)的乙醚(50ml)溶液加到回流的氢化铝锂(1.2g)的乙醚(50ml)浆状液中，以使反应保持回流的速度加入。将反应物在回流温度加热2小时，冷却至0℃，通过连续加入水(1.2ml)，10%(w/v)的氢氧化钠水溶液(1.2ml)和水(3.6ml)使反应物骤冷。将所得到的悬浮液过滤，将滤液干燥(MgSO4)，并过滤。使无水氯化氢鼓泡通过滤液5分钟，然后蒸掉溶剂，得到白色固体4，4，4-三氟-2-甲基丁胺盐酸化合物(3.3g，88%)，mp224-225℃。部分NMR(300MHz，DMSO-d6)1.04(d，3H，CH3)，2.81-2.60(br，2H，NCH2)，8.29(br.2H，NH2)。另一种制备上述步骤e中所用的胺的盐酸化合物的方法如下k.2-甲基-4，4，4-三氟丁酸在-78℃和氮气保护下，将4，4，4-三氟丁酸乙酯(90.6ml)的四氢呋喃(100ml)溶液加到含六甲基二硅氮烷基钠(0.945M的四氢呋喃溶液)(667ml，0.63mol)的四氢呋喃(0.9L)中。搅拌1.5小时之后，将碘甲烷(112ml)尽快加到剧烈搅拌的混合物中。反应用0℃温浴加温2小时。加入甲醇(1L)和1N氢氧化锂(1.2L)，并继续搅拌48小时。混合物用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，并在30℃蒸发。合并4，4，4-三氟丁酸乙酯(97.79g)的每次转化产物之后，通过蒸馏，得到含有4，4，4-三氟丁酸和2，2-二甲基-4，4，4-三氟丁酸的棕色固-液态2-甲基-4，4，4-三氟丁酸(173.24g，96%);bp48.0-108℃(9，900Pa);GLC∶tR＝6.1分。1.2-甲基-4，4，4-三氟丁酰氯在0℃和氮气保护下，将草酰氯(125ml)滴加到溶解在二氯甲烷(150ml)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)里的2-甲基-4，4，4-三氟丁酸(172g)中。让混合物升温至环境温度，并搅拌16小时。在溶剂蒸馏之后，用同心管蒸馏柱(40cm×15cm)蒸馏，得到2-甲基-4，4，4-三氟丁酰氯(纯度约为99%，79.87g，42%);bp115.0-116.0℃(在大气压力下，室温下在763.27mmHg测量);GLCtR＝5.04分;MS(CI)139(M+H-HCl)。m.2-甲基-4，4，4-三氟丁酰胺在0℃和氮气保护下，将氨鼓泡通入2-甲基-4，4，4-三氟丁酰氯(35g)的二氯甲烷(300ml)中，通气时间为15分钟。在0℃搅拌该混合物1小时，然后在乙酸乙酯(600ml)和1∶1(v/v)的10%盐酸∶盐水混合物(500ml)被加入之前，混合物再在环境温度下搅拌16小时。分离有机层之后，水层用1N氢氧化钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，并蒸发。将残余物同相同反应的产物合并。将合并的固体溶解于乙酸乙酯(200ml)中，加入己烷(2L)，得到无色固体2-甲基-4，4，4-三氟丁酰胺(56.9g，91%);mp90.5-91.5℃;GLCtR＝12.04分，MS(CI)156(M+H)。C5H8F3NO的元素分析计算值C，38.72;H，5.20;N，9.03实测值C，38.59;H，5.11;N，8.56n.2-甲基-4，4，4-三氟丁胺盐酸化合物将2-甲基-4，4，4-三氟丁酰胺(31.74g)的乙醚(0.5L)溶液加到氢化铝锂(15.5g)的乙醚(290ml)悬浮液中，以得到微回流的速度加入。加热回流12小时之后，冷却至0℃，将反应物用饱和硫酸钠溶液骤冷，并使其升温至环境温度。将混合物干燥(Na2SO4)，通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤。滤液用气态氢氯酸(14.9g，0.409mol)处理，然后蒸发溶剂。残余物溶解在二氯甲烷中，并与2-甲基-4，4，4-三氟丁酰胺(25g)的类似反应的产物合并。用二氯甲烷和乙醚重结晶，接着用乙酸乙酯研磨，生成淡红色固体2-甲基-4，4，4-三氟丁胺盐酸化合物(51.35g，79%);mp224.5-225.5℃，MS(CI)142(M+H-HCl)。C5H11ClF3N的元素分析计算值C，33.81;H，6.24;N，7.89实测值C，33.93;H，6.13;N，8.17实施例2(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺将(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4，-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸(14.28g)，4-二甲基氨基吡啶(4.39g)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化合物(8.34g)及2-甲基苯磺酰胺(5.85g)混合物溶于无水二氯甲烷(270ml)中。并将溶液在惰性气体保护下搅拌48小时。混合物用二氯甲烷稀释(300ml)，并用1N盐酸洗涤3次。合并的盐酸洗涤液再用二氯甲烷洗涤。将合并的有机提取物用水洗涤2次，并蒸发。残余物溶解在少量甲醇和1N氢氧化钠溶液中，残余物用填充物为十八烷基甲硅烷基键合硅胶(“Regis PREP-40-ODS”，直径为32-74μ的不规则形状的微粒，72%的硅烷醇包覆物，21%的碳载体)(450g)的快速色谱纯化，用PH为7.1的50∶50的甲醇∶水混合液洗脱。合并适当部分(TLC，Rf＝0.73，十二烷基甲硅烷基键合硅胶，200μ层，12%碳载体，甲醇∶水为80∶20，pH6.1，0.1%的乙酸铵缓冲液)，蒸掉甲醇，剩下的水溶液用1N盐酸酸化至pH1，将所生成的沉淀过滤，并用水洗涤，真空干燥，得到白色固体标题化合物(16.7g，88%);mp117-120℃，ee至少为99%。C31H32F3N3O5S的元素分析计算值C，60.48，H，5.24;N，6.83实测值C，60.32;H，5.32;N，6.66原料苯甲酸按下述方法制得a.4，4，4-三氟丁酸将氢氧化锂-水合物(324g)的水(1.8L)溶液加到搅拌着的4，4，4-三氟丁酸乙酯(436g)的甲醇(2.0L)及无水四氢呋喃(2.0L)溶液中，将悬浮液搅拌过夜。将悬浮液部分蒸发，残余物用水稀释，并用乙醚洗涤。水层用6M盐酸酸化并用乙醚萃取。将合并的萃取物洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，并过滤。蒸发滤液并蒸馏残余物(bp165-168℃)，得到4，4，4-三氟丁酸(347g，95%);mp 27-30℃;部分NMR(300MHz，CDCl3)2.33-2.57(m，2H，CF3CH2)，2.66(t，2H，CH2CO2H)。b.4，4，4-三氟丁酰氯将二甲基甲酰胺(1.0ml)和草酰氯(239ml)加到0℃的4，4，4-三氟丁酸(343g)的无水二氯甲烷(230ml)溶液中，并升温至室温过夜。蒸馏除去二氯甲烷，并将残余物蒸馏，得到4，4，4-三氟丁酰氯(328g，85%);bp103-106℃。部分NMR(300MHz，CDCl3)2.47-2.64(m，2H，CF3CH2)，3.19(t，2H，CH2COCl)。c.(4R，5S)-4-甲基-3-(4，4，4-三氟丁酰基)-5-苯基-2-噁唑烷酮将正丁基锂(2.0摩尔)的己烷溶液，在-78℃，及惰性气体保护下，加到搅拌着的(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(353g)的无水四氢呋喃(2500ml)溶液中。在-70℃下搅拌该溶液15分钟，然后在-60℃，用30分钟时间加入4，4，4-三氟丁酰氯(320g)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物分配在乙醚和水之间。将醚层洗涤(1N盐酸，盐水(2次))，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到粗产物(604g，约100%)。通过3000ml硅胶过滤，用1∶1的二氯甲烷∶己烷洗脱，得到白色固体。固体用二氯甲烷∶己烷重结晶，得到(4R，5S)-4-甲基-3-(4，4，4-三氟丁酰基)-5-苯基-2-噁唑烷酮(519g，86%);mp93-95℃。部分NMR(300MHz，CDCl3)0.91(d，3H，CH3)，2.45-2.65(m，2H，CF3CH2)，3.18-3.40(m，2H，CH2CO)，4.78(m，1H，4-H噁唑烷酮)，5.70(d，1H，5-H噁唑烷酮)，7.30-7.44(m，5H，Ar)。d.(4R，5S)-4-甲基-3-((2R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁酰基)-5-苯基-2-噁唑烷酮在惰性气体保护下，将(4R，5S)-4-甲基-3-(4，4，4-三氟丁酰基)-5-苯基-2-噁唑烷酮(517g)的无水四氢呋喃(800ml)溶液加到冷却至-40℃的并搅拌着的双-(三甲基甲硅烷基酰胺)钠(Sodiumbis(trimethylsilylamide)(1.9摩尔)的四氢呋喃(1900ml)溶液中。将混合物维持在-40℃反应一个半小时，再在一个半小时内将其升温至-35℃。用约15分钟时间将碘甲烷(142ml)加到混合物中，同时，将内反应温度维持在-35℃-30℃之间。混合物在-30℃再搅拌2小时。将低温反应混合物倒入冰冷的氯化铵水溶液(700g溶在2L水中)中。混合物用乙醚(1L)稀释，并分层。将有机层洗涤(25%w/v的硫酸氢钠水溶液，盐水)。水溶液部分用1∶1的二氯甲烷∶乙醚混合物和二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并蒸发，得到红色油状粗产物(595g)。通过硅胶(3000ml)过滤，用含1-5%乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脱。然后蒸发，生成白色固体(490g)，它是标题产物，非对映体的甲基化副产品和未甲基化的原料的混合物。经乙醚∶己烷重结晶，得到(4R，5S)-4-甲基-3-((2R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁酰基)-5-苯基-2-噁唑烷酮(370g，68%)白色固体;mp68-70℃;HPLC分析(Zorbax硅胶，4.6mm×25cm，1∶9的乙酸乙酯∶己烷，FR＝1.5ml/min，紫外(UV)检测器在254nm检测)表明，该样品纯度约为99%(保留体积＝2.6)。这种固体用乙醚∶己烷再次重结晶，得到透明的无色针状晶体(4R，5S)-4-甲基-3-((2R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁酰基)-5-苯基-2-噁唑烷酮分析样品(300g，55%)，mp74.5-75℃。部分NMR(300MHz，CDCl3)0.89(d，3H，噁唑烷酮的4-CH3)，1.33(d，3H，CH(CH3)CO)，2.10-2.31(m，1H，CF3CH2)，2.74-2.97(m，1H，CF3CH2)，4.03-4.17(m，1H，CHCO)，4.79(m，1H，噁唑烷酮的4-H)，5.71(d，1H，噁唑烷酮的5-H)，7.26-7.44(m，5H，苯基)。HPLC分析表明，其纯度为99.9%。C15H16F3NO3的元素分析计算值C，57.14;H，5.11;N，4.44实测值C，57.17;H，5.16;N，4.59e.(R)-2-甲基-4，4，4-三氟-1-丁醇在-20℃，及惰性气体保护下，将氢化铝锂(10.26g)加到搅拌的(4R，5S)-4-甲基-3-((2R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁酰基)-5-苯基-2-噁唑烷酮(28g)的无水乙醚(200ml)溶液里，然后将混合物升温至0℃。在0℃反应2小时后，加入水(10.27ml)，10%w/v氢氧化钠(10.27ml)和水(31ml)，搅拌混合物20分钟。将盐过滤并用蒸馏过的乙醚洗涤。将乙醚溶液干燥(K2CO3)，并用戊烷稀释。这样使得要回收的(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮沉淀出来，并过滤分离。蒸馏浓缩滤液，可得到几种馏分。第一种馏分(浴温为60℃)是戊烷和乙醚;第二种馏分(浴温为60-100℃)为12g油状物，通过NMR确定，它是一种比例为40∶60的(R)-2-甲基-4，4，4-三氟-1-丁醇(折算为4.8g醇)和乙醚的混合物。在真空(13，330Pa)下，加热剩下的焦油状残余物(浴温85℃)，又得到7.2g(R)-2-甲基-4，4，4-三氟-1-丁醇(总产量12.0g，94%)。部分NMR(300MHz，CDCl3-D2O摇动混合溶剂)1.06(d，3H，CH3)，1.41(br t，1H，OH)，1.86-2.07(m，2H，CH(CH3)和一个CF3CH2)，2.31-2.42(m，1H，一个CF3CH2)，3.49(dd，1H，一个CH2OH)，3.58(dd，1H，一个CH2OH)。f.(R)-2-(2-甲基-4，4。4-三氟丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将偶氮二羧酸二乙酯(15.4ml)加到0℃的，且搅拌的(R)-2-甲基-4，4，4-三氟-1-丁醇(约12.0g)，苯邻二甲酰亚胺(13.4g)和三苯膦(23.7g)的乙醚(约6.5g，见上)和无水四氢呋喃(110ml)浆状液中，加热至室温过夜，再搅拌8小时。将混合物蒸发，向残余物中加入二氯甲烷，并将浆状液过滤。滤液用快速色谱纯化，用1∶1的二氯甲烷∶己烷洗脱，得到白色固体(R)-2-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(17.1g，75%);mp45-47℃。部分NMR(400MHz，CDCl3)1.08(d，3H，CH3)，1.94-2.07(m，1H，CF3CH2)，2.14-2.31(m，1H，CF3CH2)，2.36-2.50(m，1H，CHCH3)，3.58(dd，1H，CH2N)，3.64(dd，1H，CH2N)。g.(R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁胺盐酸化合物将一水合肼(3.1ml)加到搅拌的(R)-2-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(17.1g)的无水乙醇(85ml)溶液里，加热回流。回流3小时之后，将溶液冷却;加入乙醇(40ml)，加浓盐酸将溶液酸化至pH1，过滤。将滤液蒸发，残余物通过升华(浴温170℃，压力6.6Pa)纯化，生成白色固体(R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁胺盐酸化合物(9.89g，88%);mp187-191℃。部分NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O摇动混合溶剂)1.05(d，3H，CH3)，2.06-2.36(m，2H，CF3CH2)，2.36-2.45(m，1H，CHCH3)，2.73(dd，1H，CH2N)，2.87(dd，1H，CH2N)，8.20(br S，2H，NH2)。h.(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸甲酯将(R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁胺盐酸化合物(9.79g)，4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(20.55g)，4-二甲基氨基吡啶(7.45g)，1-(3-二甲氧基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化合物(15.07g)和三乙胺(9.3ml)混合物溶解在无水二氯甲烷(240ml)里，在惰性气体保护下，搅拌溶液18小时。混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，并用1N盐酸洗涤2次。合并的酸洗涤液再用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取物洗涤(水，盐水)，干燥(MgSO4)，并蒸发。残余物用快速色谱纯化，用97∶3的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，生成(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸甲酯(14.48g，55%)白色固体;mp150-151℃。部分NMR(300MHz，CDCl3)1.12(d，3H，CH3)，1.98-2.08(m，1H，CHCH3)，2.12-2.44(m，2H，CF3CH2)，3.30-3.58(m，2H，CH2N)，3.76(s，3H，NCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.13(s，2H，ArCH2Ar′)，6.23(br t，1H，NHCO)。ⅰ.(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸将氢氧化锂-水合物(7.68g)的水(50ml)溶液，在惰性气体保护下，加到搅拌的(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸甲酯(14.38g)的甲醇(120ml)和蒸馏过的四氢呋喃(120ml)溶液里。反应18小时后，蒸掉溶剂，将残余物溶于水(250ml)和蒸馏过的四氢呋喃(23ml)中，用浓盐酸酸化至pH1，加水(150ml)稀释。收集沉淀物，并用水洗涤，得到(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸(14.28g，100%)，mp218-223℃。部分NMR(300MHz，DMSO-d6)1.00(d，2H，CH3)，2.04-2.28(m，3H，CF3CH2)，2.32-2.44(m，1H，CHCH3)，3.21(br t，2H，CH2N)，3.76(s，3H，NCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.07(s，2H，ArCH2Ar′)，8.43(br t，1H，NHCO)。实施例3(R)-3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺将(R)-2-甲基-4，4，4-三氟丁胺盐酸化合物(42.6g)加到已搅拌了2小时的4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺(103.5g)，4-二甲基氨基吡啶(112.4g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化合物(51.8g)的四氢呋喃(从二苯酮羰游基钠中馏出)(2.0L)的混合液中，将反应混合物搅拌过夜(约18小时，未反应完全)，然后加热回流2小时(完全反应)。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(2L)稀释，并用1N盐酸(2次)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物(138.6g)与从类似方法得到的不纯产物(28.0g)合并，通过用快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯混合液洗脱(依次为1∶0，9∶1和3∶1)，得到一固体。将该固体用乙醚研磨两次，生成粗的标题化合物(135.2g)，将粗产物用乙醇(1.2L)和丙酮(0.3L)重结晶(沸腾浓缩至约0.9L，并冷却)，并真空干燥，得到标题化合物的白色结晶固体(117.1g，65%回收率)，mp141.5-143.5℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)1.01(d，3H，CH3)，2.0-2.2(m，2H，CF3CH2)，2.3-2.5(m，1H，CHCH3)，2.61(s，3H，ArCH3)，3.23(br t，2H，CH2N)，3.76(s，3H，NCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.07(s，ArCH2Ar′)，7.13(s，1H)，7.17(d，2H)，7.38-7.69(m，6H)，7.72(d，1H)，8.05(d，1H)，8.11(s，1H)，8.46(br t，1H，NHCO)。C31H32F3N3O5S的元素分析计算值C，60.48;H，5.24;N，6.83实测值C，60.47;H，5.27;N，6.67原料5-羧基吲哚衍生物可按以下方法制备a.4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸将甲醇(450ml)和去离子水(450ml)加到4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(105.1g)的四氢呋喃(1.4L)溶液里，接着加入等摩尔量的氢氧化锂-水合物(12.00g)。在反应混合物搅拌约20小时之后，加入6N盐酸(60ml)酸化混合液至pH2。蒸发有机溶剂，使粗产物(104.2g)沉淀出来，过滤并真空干燥，然后，将粗产物溶解在沸腾的四氢呋喃(600ml)重结晶，加入甲苯(约1.2L)，并将溶液浓缩至约1升，冷却并搅拌过夜，过滤，真空干燥，得到第一次结晶产物(71.1g)。将该产物用四氢呋喃(500ml)和甲苯(1L)进行类似的第二次重结晶，得到4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸的灰白色(Off-White)固体(58.3g，57.7%)。NMR(300MHz，DMSO-d6)3.78(s，3H，NCH3)，3.83(s，3H，CO2CH3)，3.92(s，3H，OCH3)，4.07(s，ArCH2Ar′)，7.17(d，1H)，7.18(s，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.75(dd，1H)，8.19(d，1H)。用类似方法，但用快速色谱纯化，用二氯甲烷∶四氢呋喃∶乙酸(依次为1∶0∶0，1∶9∶0，和0∶400∶1)洗脱，接着分离并真空干燥在洗脱剂为二氯甲烷∶四氢呋喃部分得到的晶体，得到相同的苯甲酸，其mp228.0-229.5℃。通过浓缩母液，并经快速色谱分离，用二氯甲烷∶四氢呋喃(依次为1∶0，3∶1，2∶1)洗脱，可得到额外量的苯甲酸(23.6g，23.3%)，并回收到其二酯(11.5g，10.7%)。b.4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺。向4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(125.9g)的四氢呋喃(3.0L，从二苯酮羰游基钠中馏出)溶液中，(该溶液通过在50℃加热至完全溶解，然后用冰-水浴冷却到室温来制得)，加入4-二甲基氨基吡啶(56.6g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化合物(102.4g)，并搅拌混合物1小时。向混合物中加入2-甲基苯磺酰胺(67.1g)，搅拌反应混合物约3天(方便起见)。反应混合物用乙酸乙酯(2.0L)稀释，并用1N盐酸(2次)和盐水(3次，至中性)洗涤，水提取液再用乙酸乙酯洗涤。将合并的乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)，并部分蒸发，生成一种含有固体的乙酸乙乙酯浆状液(约0.5L)，将其冷冻过夜，收集固体，得到浅粉色固体粗产物(158.5g，88%，经TLC检测，基本上为纯的)。将其溶解在热四氢呋喃(1.5L)中重结晶，趁热过滤，用乙酸乙酯(2.0L)稀释，沸腾使最终体积减少到约2.5L，生成第一种产物4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-(2-甲基苯磺酰基)-苯甲酰胺(105.5g，59%)白色固体，mp211-213℃。NMR(250MHz，DMSO-d6)2.60(s，3H，ArCH3)，3.76(s，3H，NCH3)，3.82(s，3H，CO2CH3)，3.92(s，3H，ArOCH3)，4.04(s，2H，ArCH2Ar′)，7.15(d，1H)，7.22(s，1H)，7.38-7.58(m，6H)，7.75(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.17(d，1H)。(还得到了另外两种产物(35.5g，20%)，通过浓缩母液还得到粗产物(39.5g))。c.4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺将4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-(2-甲基苯磺酰基)-苯甲酰胺(130.0g)，四氢呋喃(1.0L)和1N氢氧化钠(1.0L)的混合物加热至60℃过夜，然后，再用1N氢氧化钠(200ml)处理，并在60℃再加热5小时(并非必须)。将冷却后的反应混合物用6N盐酸(250ml)酸化，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤(3次)，干燥(MgSO4)并蒸发，得到一固体，将固体在50℃下真空干燥，得到4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺(12.9g，按0.45水合物计算，产率100%)，mp255-257℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)2.60(s，3H，ArCH3)，3.76(s，3H，NCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.05(s，2H，ArCH2Ar′)，7.15(d，1H)，7.19(s，1H)，7.39-7.51(m，5H)，7.58(br t，1H)，7.72(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.14(d，1H)。C26H24N2O6S·0.45H2O的元素分析计算值C，62.37;H，5.01;N，5.60实测值C，62.60;H，5.03;N，5.52上述步骤a中所用的4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯，可以按照类似于上述实施例1.b.中所述的方法，将吲哚-5-羧酸甲酯和4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯反应，然后，按照类似与上述实施例1.c.中所述的方法进行甲基化来制备。用甲醇和乙酰氯将4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯化，随后经硅胶床过滤，在连续抽取器中用二氯甲烷洗脱，蒸发并用乙醚研磨，得到4-(5-甲氧基羰基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯;mp138-139℃。实施例4下面给出了可用于治疗或预防施用的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(以下称之为｀化合物X′)的有代表性的药物剂量形式(ⅰ)表1 毫克/片｀化合物X′ 100.0乳糖 77.5聚烯吡酮 15.0Croscarmellose Sodium 12.0微晶纤维素 92.5硬脂酸镁 3.0300.0(ⅱ)表2 毫克/片｀化合物X′ 20.0微晶纤维素 410.0淀粉 50.0淀粉羟乙酸钠 15.0硬脂酸镁 5.0500.0(ⅲ)胶囊 毫克/胶囊｀化合物X′ 10.0胶体二氧化硅 1.5乳糖 465.5预胶化淀粉 120.0硬脂酸镁 3.0600.0(ⅳ)注剂1(1mg/ml) mg/ml｀化合物X′(游离酸型) 1.0磷酸氢二钠 12.0磷酸二氢钠 0.7氯化钠 4.51.0N氢氧化钠溶液 适量(q.s)(PH调至7.0-7.5)注射用水 适量(q.s)加至(ad)1ml(ⅴ)注剂2(10mg/ml) mg/ml｀化合物X′(游离酸型) 10.0磷酸二氢钠 0.3磷酸氢二钠 1.1聚乙二醇400 200.00.1N氢氧化钠溶液 适量(q.s)(PH调制7.0-7.5)注射用水 适量(q.s)加至(ad)1ml(ⅵ)烟雾剂 毫克/罐｀化合物X′ 20.0油酸 10.0三氯一氟甲烷 5，000.0二氯二氟甲烷 10，000.0二氯四氟乙烷 5，000.0并且知道，上述药物组合物可以根据公知的制药技术加以变化，以适应活性成份“化合物X”的不同剂量和类型。烟雾剂(ⅵ)可以同一标准的，计量剂量的烟雾剂分配器一起使用。结构式权利要求1.3-甲氧基-4-1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，它是外消旋型的。3.如权利要求1所述的化合物，它基本上是纯(R)-型的。4.如权利要求1-3中任何一个所述的药学上可接受的盐，它是锂、钠或钾盐。5.基本上是纯(R)-型的3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)-吲哚-3-基甲基〕-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺。6.一种制备如权利要求1-5中任何一个所述的化合物的方法，其特征在于(A)使相应的3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸与2-甲基苯磺酰胺在脱水剂存在下反应，或者使上述苯甲酸的活性衍生物与2-甲基苯磺酰胺或它的盐反应;或(B)用4-(5-羧基-1-甲基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺，在脱水剂存在下，酰化2-甲基-4，4，4-三氟丁胺，或用上述羧基吲哚的活性衍生物来酰化;其中，如果需要基本上是纯对应体型的化合物，可采用一种基本上是纯对映体型的原料，任意地按上述方法进行;或者，如果需要基本上是纯对映体型的化合物，可采用常规方法分离出所需要的光学活性体;并且，如果需要的是药学上可接受的盐，可使3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕-N-(2-甲基苯磺酰基)苯甲酰胺与合适的能产生生理学上可接受的阳离子的碱起反应。7.一种药物组合物，包括如权利要求1-5中任意一个所述的化合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。8.3-甲氧基-4-〔1-甲基-5-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基氨基甲酰基)吲哚-3-基甲基〕苯甲酸;或上述苯甲酸与式HORh的醇形成的酯，其中Rh是易离去的酸性保护基;或者上述苯甲酸的碱加成盐。9.2-甲基-4，4，4-三氟丁胺，或其酸加成盐。10.一种如权利要求9所述的化合物，它基本是纯(R)-型。全文摘要本发明涉及这里所给出的新的式I氨基甲酰基衍生物，它能拮抗被称为白细胞三烯的一种或多种花生四烯酸代谢物的药理学作用，这使得它们在需要这种拮抗作用时变得有用，如在治疗那些与白细胞三烯有关的疾病，例如，过敏性疾病或炎症的治疗，或内毒症或外伤性休克的治疗。本发明还提供了含有上述新衍生物用于这种治疗的药物组合物，及其使用方法和制备这类新衍生物的方法和中间体。文档编号C07C211/06GK1053604SQ9011040公开日1991年8月7日 申请日期1990年12月11日 优先权日1989年12月11日发明者罗伯特·汤姆斯·雅各布斯 申请人:帝国化学工业公司