脂肪酰胺及其盐的生产方法

专利名称：脂肪酰胺及其盐的生产方法技术领域：本发明涉及一种以较少的步骤、良好的收率生产下述通式[Ⅰ]脂肪酰胺或其盐的方法。 式中，R1至R3彼此相同或不同，各自为氢原子或低级烷基。日本专利公开59-152366号公开了上述通式[Ⅰ]脂肪酰胺及其盐，该专利还进一步公开了这些化合物具有舒张血管、抗血栓形成、抗心绞痛及其他药理作用。在上述专利公开文献中所述的制备上述化合物的方法包括例如，(1)使作为起始原料的脂肪醛与二氧磷基乙酸烷基酯或其类似物反应，得到相应的酯，(2)将该酯水解、得到游离酸，(3)将该酸转化为酰胺，(4)使该酰胺与三氧化二氮反应，或者，在酸存在下与亚硝酸盐反应。但是，上述方法涉及许多步骤，因此费时，其总收率之低使得单元生产成本很高。鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种以较少的步骤和良好的收率生产前述式[Ⅰ]脂肪酰胺或其盐的方法。本发明涉及通式[Ⅰ]的脂肪酰胺的生产方法，该方法包括使下述通式[Ⅱ]脂肪醛与含有氨甲酰基的维悌希试剂反应， 式中R1至R3的含义如前文所限定，使该反应产物(可从反应混合物中分离出反应产物，也可以不分离)进一步与三氧化二氮反应，或者是在酸存在下与亚硝酸盐反应。本发明的方法可用下述反应式表示 式中，R1至R3如前文所限定。现详细描述适用于本发明优选工作条件的各种定义。本说明书所采用的术语“低级烷基”意指含有1至6个碳原子的烷基，其中优选，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基和叔丁基。化合物的盐是药物上可以接受的盐。因此，可以提及的是相应的与无机碱或有机碱生成的盐，例如，碱金属盐，如钠盐、钾盐等，碱土金属盐，如钙盐等，铵盐，以及与有机胺生成的盐，所述有机胺的例子有乙醇胺、三乙胺、二环己基胺等等。在本发明中所使用的含有氨甲酰基的维悌希试制尤其包括下述通式的维悌希试剂式中Y意指下述式子代表的基团 式中，R4至R9彼此相同或不同，各自代表低级烷基;R10至R14彼此相同或不同，各自代表苯基或低级烷基取代的苯基。下面列出一部分具体实例 含有氨甲酰基的维悌希试剂很容易制得，例如，由含有低级烷氧羰基的维悌希试剂与氨反应即得。在将本发明付诸实际时，具体做法是将前文所述的通式[Ⅱ]脂肪醛溶解在适宜的溶剂中，并且，优选在氮气氛中、于搅拌下加入所说的维悌希试剂进行反应。所述溶剂可以选自不干扰该反应的多种溶剂，例如，二氯甲烷、二噁烷和四氢呋喃，或者是它们的混合物。该反应可以在冷却条件下，在室温下或在适度加热条件下进行，但优选反应温度为0℃左右。尽管反应时间取决于反应温度和其他反应条件，但是，一般该反应进行约1至10小时就足够了。优选在碱存在下进行该反应。适宜的碱包括无机碱，例如，碱金属或碱土金属的氢氧化物或相应的碳酸盐或碳酸氢盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙等)、氢氧化铵等等;有机碱，例如，上述金属的醇盐或酚盐(如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾等)，胺类，例如，一、二或三烷基胺(如甲胺、乙胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三甲胺、三乙胺等)，等等。上述反应产生前文示出的通式[Ⅲ]中间体化合物，这一反应产物(可分离，也可以不分离)可以进一步与三氧化二氮反应，得到所期望的通式[Ⅰ]化合物。由于三氧化二氮一般是由亚硝酸盐与酸反应而制得的，所以所说中间体产物可以在酸存在下与亚硝酸盐反应，产生所期望的化合物。优选的亚硝酸盐的实例是碱金属盐，例如，钠盐、钾盐等，和碱土金属盐，例如，钙盐。所说的酸可以是无机酸或有机酸，优选盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。该反应也可以在类似于前文提及的溶剂存在下进行，反应温度既可以是常温，也可以采取冷却或温和地加热条件。反应时间可以是约1至10小时。尽管如前文所述，可以分离中间体化合物，但是考虑到操作方便和收率，最好是不分离该中间体产物而进行随后的反应。可以按常规方法纯化所得到的粗产物，例如，采用重结晶法，由此，以高收率得到高纯度级别的所期化合物。鉴于不对称碳原子的存在，目的化合物[Ⅰ]和中间体化合物[Ⅲ]包括一种或多种异构体，所有这些异构体都属于本发明的范畴。按照本发明，可以以较少的步骤、显著提高的收率和生产率，生产出具有药理活性的通式[Ⅰ]物质。尤其是，在通式[Ⅰ]化合物中，(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺具有特别突出的药理活性，有关该化合物的临床研究现正在进行中。因此，以较少的步骤、显著提高的收率和生产率来生产这一化合物具有十分重要的工业价值。与前文所提到的先有技术方法相比，按照本发明的方法，显著提高了(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺的总收率。也就是说，作为一个实施例，按照本发明方法从2-乙基巴豆醛制备前述化合物的总收率为71%，而先有技术方法仅为32%。给出下述实施例用于说明本发明。实施例制备含有氨甲酰基的维悌希试剂在不高于10℃的温度下，在400ml 25%的氨水中溶入100g(0.466mol)二乙基膦酰基乙酸乙酯。在不高于15℃的温度下将该溶液放置过夜，然后减压下浓缩。向残留物中加入25ml甲苯，减压下共沸除去水，向该残留物中加入300ml甲苯，常压下共沸蒸除100ml以完全脱水。将残留的溶液冷却，于50℃加入晶种以使结晶。冷却至5℃后，过滤收集结晶物。用100ml甲苯洗涤结晶物，真空干燥过夜，得到76.7g二乙基膦酰基乙酰胺(含有氨甲酰基的维悌希试剂)(收率88.0%)。IR(液体石蜡)3350，3180，1660，1240cm-11H NMR(DMSO-d6，δ)1.23(6H，tr，J＝7Hz)，2.89(2H，d，J＝11Hz)，4.01(4H，m)，7.05(1H，bs)，7.39(1H，bs)生产(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(目的化合物之一)在氮气氛中，于搅拌下，将218.7g(1.12mol)前述制备的二乙基膦酰基乙酰胺溶解在500mol二氯甲烷中。将该溶液冷却，在-10℃至0℃下加入125.8g(1.12mol)叔丁醇钾，然后在同样温度下滴加100g(1.02mol)2-乙基巴豆醛。滴加完后，在同样温度下继续反应2小时。然后加入250ml水和225.0g(3.26mol)亚硝酸钠使反应混合物溶解，在-10℃至0℃，用1-1.5小时滴加500ml 17.5%的盐酸。待滴加完后，在同样温度下继续反应1小时。然后将该反应混合物在同样温度下放置30分钟，过滤收集结晶物，依次用1升冷水、1升冷的二氯甲烷、500ml冷水、和500ml冷的二氯甲烷洗涤结晶物，真空干燥过夜，得到179.8g(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(粗结晶)(收率82%)。将上述结晶物溶解在2.1升65%的异丙醇水溶液中，用活性炭处理，冷却至5℃，用水稀释。过滤收集结晶物，用360ml25%异丙醇水溶液洗涤，真空干燥过夜，得到156.4g(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(纯的晶体)(收率87.0%)。IR(液体石蜡)3460，3200，1660，1550，1000cm-11H NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，tr，J＝8Hz)，1.60(3H，d，J＝7Hz)，2.06(2H，q，J＝7Hz)，5.41(1H，q，J＝7Hz)，6.16(1H，s)，7.31(1H，s)，7.47(1H，s)，11.9(1H，s)采用先有技术方法制备(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺 (±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺，总收率32%步骤1在20-30℃，在半小时内将20千克(204mol)2-乙基巴豆醛滴加到溶有12.7千克(235mol)甲醇钠和48.0千克(214mol)二乙基膦酰基乙酸乙酯的40升甲醇溶液中。于相同温度下搅拌2小时后，将该反应混合物倒入180升水和120升甲苯的溶液中。分离甲苯层，用50升甲苯提取水相，合并有机提取液，用2份各为120升的饱和氯化钠溶液洗涤。经用无水硫酸镁干燥后，除去溶剂，减压下蒸馏残留物，得到(EE)-4-乙基-2，4-己二烯酸乙酯(得量28.5千克，收率83.1%)，b.p.41-75℃/5-8mm Hg。步骤2将6.0千克(150mol)氢氧化钠在60升水中的溶液加到20.0千克(119mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸乙酯在15升甲醇中的溶液中。将该混合物在50-55℃加热1小时，然后冷却至20-25℃，在相同温度下倒入8%盐酸溶液中。过滹收集形成的沉淀，用200升水洗涤，真空干燥过夜，得到16.2千克(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸(收率97.4%)。步骤3在-5℃至-10℃，将14.0千克(114mol)氯甲酸异丙酯滴加到16.0千克(114mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸和11.5千克(114mol)三乙胺在112升二氯甲烷中的溶液中。在该溶液中通入7.4千克(435mol)无水氨气，于20-30℃放置过液。减压下除去溶剂和过量的氨气。将残留物溶解在128升乙酸乙酯中，依次用80升5%氯化钠溶液、80升5%盐酸溶液、80升5%氯化钠溶液、80升7%氢氧化钠溶液和80升5%氯化钠溶液洗涤。减压下除去溶剂，得到11.9千克(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酰胺，为黄色油状物(收率74.7%)。步骤4在15-20℃，在2小时内，于剧烈搅拌下，将13升35%盐酸滴加到10.0千克(71.8mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酰胺和19.8千克(287mol)亚硝酸钠在100升二噁烷和70升水中的溶液中。滴加完后使该反应再进行0.5小时。过滤收集形成的沉淀，用20升冷水洗涤。将滤饼悬浮于100升冷水中，时间为0.5小时，然后过滤，用20升冷水洗涤。将滤饼于20-25℃再悬浮于50升二氯甲烷中，时间为0.5小时，然后过滤，用80升二氯甲烷洗涤，真空干燥过夜，得到10.3千克(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺粗品(收率66.6%)。步骤5在20-25℃，在15分钟内，将20升水滴加到10.0千克(46.5mol)(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺粗品在140升乙醇中的溶液中，搅拌30分钟后，加入1.0千克活性炭，过滤。将滤液冷却至10-15℃，用260升水稀释。冷却至0-5℃后，过滤收集形成的结晶，用20升25%乙醇水溶液洗涤，真空干燥过夜，得到8.0千克纯的(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(收率80%)。权利要求1.一种生产通式[Ⅰ]脂肪酰胺或其盐的方法，[Ⅰ]式中R1至R3可以彼此相同或不同，各自为氢原子或低级烷基，该方法包括使通式(Ⅱ)脂肪醛与含有氨甲酰基的维悌希试剂反应，[Ⅱ]式中，R1至R3如前文所限定，使该反应产物(可分离或不分离)进一步与三氧化二氮反应，或者是在酸存在下与亚硝酸盐反应。2.按照权利要求1的方法，其中，所说含有氨甲酰基的维悌希试剂具有下述通式式中，Y代表下述基团式中R4至R9彼此相同或不同，各自为低级烷基;R10至R14彼此相同或不同，各自为苯基或低级烷基取代的苯基。3.按照权利要求1或2的方法，其中，在通式[Ⅰ]和[Ⅱ]中，R1、R2和R3分别是氢、甲基和乙基。4.按照权利要求1的方法，其中，目的化合物是(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺。5.按照权利要求1的方法，其中，所说含有氨甲酰基的维悌希试剂具有通式式中R4和R5各是低级烷基。6.按照权利要求1的方法，其中，式(Ⅰ)化合物是(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺，式(Ⅱ)化合物是2-乙基巴豆醛，含有氨甲酰基的维悌希试剂是二乙基膦酰基乙酰胺。7.按照权利要求6的方法，其中，在碱存在下进行该反应。8.按照权利要求7的方法，其中，碱是叔丁醇钾。全文摘要公开了一种以较少的步骤、良好的收率生产通式(I)的脂肪酰胺或其盐的方法，式(I)中，R文档编号C07C251/40GK1061024SQ91108100公开日1992年5月13日 申请日期1991年10月30日 优先权日1990年10月31日发明者加加良耕二, 河合伸高, 町谷晃司, 高须贺清明 申请人:藤泽药品工业株式会社