吲哚衍生物的制作方法

专利名称：吲哚衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及吲哚衍生物及其制备方法以及制备这种衍生物用的中间体。本发明还涉及含有这种衍生物的药物组合物及其医学用途。本发明的活性化合物可用于治疗偏头痛和其病症。美国专利4，839，377和4，855，314以及欧洲专利申请公开号313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚。据说，这类化合物能有效地治疗偏头痛。英国专利申请040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺类。据说，这种化合物能有效地治疗高血压、Raymond′s病和偏头痛。欧洲专利申请公开号303506涉及3-多氢-吡啶基-5-取代-1H-吲哚。据说，这类化合物具有5HT′受体促效药和血管收缩药活性，并能有效地治疗偏头痛。欧洲专利申请公开号354777涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺酰胺衍生物。据说，这类化合物具有5HT1-受体促效药和血管收缩药活性，并能有效地治疗头痛。本发明涉及下式化合物及其药用盐 其中n是0，1或2;R1是氢;R2选自氢，卤素(如氟，氯，溴或碘)，氰基，OR4，-(CH2)m-(C＝0)NR5R6，-(CH2)m-SO2NR5R6，-(CH2)m-NR7(C＝0)R8，-(CH2)m-NR7SO2R8，-(CH2)m-S(O)xR8，-(CH2)m-NR7(C＝0)NR5R6，-(CH2)m-NR7(C＝0)OR9，和-CH＝CH(CH2)yR10;R3选自氢和C1-C6直链或支链烷基;R4选自氢，C1-C6烷基和芳基;R5和R6相互独立地选自氢，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基或R5和R6一起成4，5，或6元环;R7和R8相互独立地选自氢，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基;R9选自氢，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基;R10选自-(C＝0)NR5R6和-SO2NR5R6，其中R5和R6定义如上，和-NR7(C＝0)R8，-NR7SO2R8，-NR7(C＝0)NR5R6，-S(O)xR8和-NR7(C＝0)OR9，其中R7，R8和R9定义如上;m是0，1，2或3;y是0，1或2;x是1或2;以及上述芳基和上述烷芳基的芳基部分相互无关地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可有1-3个取代基团，这些基团选自C1-C4烷基，卤素(如氟，氯，溴或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基。这类化合物能有效地治疗偏头痛和其它病症。式Ⅰ中R2为-CH＝CH-R10的化合物也可用作制备式Ⅰ其它化合物的中间体。本发明化合物包括所有式Ⅰ的旋光异构体(如，R和S对映体)及其外消旋混合物。优选式Ⅰ中规定手性部位的R对映体。除非另外注明，这里所指的烷基以及这里所指的其它基团(如烷氧基)烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状的(如环丙基，环丁基，环戊基或环己基)或是直链或支链且含有环状部分的。本发明优选化合物是这样的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中R1是氢;R2是-(CH2)m-SO2NHR5，-(CH2)m-NHSO2R8，-(CH2)m-SO2R8，-(CH2)m-(C＝0)NHR5，或-(CH2)m-NH(C＝0)R8;R3是氢或甲基;且m，R5和R8定义如上。在上述优选化合物中，更优选的是在式Ⅰ中规定的手性部位的R对映体。特别优选以下化合物(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-甲酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-N，N-二甲基氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐;(R)-5-(3-苯羰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-甲基磺酰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-2-丙基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲基磺酰胺基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;和(R)-5-(2-甲基磺酰氨基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。以下是本发明其它具体化合物(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-氟-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-乙酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-苄氧羰基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基羰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-氨基羰基甲基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-甲基磺酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;以及(R)-5-氨基磺酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。本发明还涉及用于治疗以下病症的药物组合物高血压，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖症，麻醉剂瘾，局部头痛，偏头痛，疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛，该组合物包括治疗这类病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐和药用载体。本发明还涉及一种治疗起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱(如，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖症，麻醉剂瘾，局部头疼，偏头痛;疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛)的药物组合物，它包括治疗这类病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐和药用载体。本发明还涉及一种治疗以下病症的方法，这些病症有高血压、抑郁症、焦虑、进食失调、肥胖症、麻醉剂瘾、局部头疼、偏头痛、疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛，该方法包括给要求这种治疗的哺乳动物(如，人)服用治疗这类病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐。本发明还涉及一种治疗起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱(如，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖病，麻醉剂瘾，局部头痛，偏头痛，疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛)的方法，该方法包括给要求这种治疗的哺乳动物(如，人)服用治疗这类病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐。本发明还涉及一种下式化合物 其中W是-CO2R11或R3;Q是CH2或C＝0;n，R1，R2和R3按式Ⅰ定义;R11选自C1-C6烷基，苄基和芳基，其中芳基定义如上。式Ⅴ化合物可用作制备式Ⅰ化合物的中间体。所以，一组前述中间体包括下式化合物 其中n，R1，R2和R11定义如上;第二组前述中间体包括下式化合物 其中n，R1，R3和R10定义如上。式Ⅰ化合物是用氢化物还原剂在一惰性溶剂中氢化还原下式Ⅱ化合物而制备 其中R1，R2，n和R11定义如上。合适的氢化还原剂包括氢化铝锂，乙硼烷，硼氢化锂和硼氢化钠。优选试剂是氢化铝锂。合适的溶剂有醚，如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选的溶剂是四氢呋喃。反应进行的温度为约30℃-约100℃，优选约65℃-约70℃。通过在氢气氛下，优选约1-约3个大气压压力下，或使用氢源如甲酸铵或甲酸，在一惰性溶剂中催化还原下式Ⅲ化合物，也可制备式Ⅰ化合物 其中R2，R3，n和R10定义如上。合适的催化剂有钯/炭，Raney镍，氧化铂，铑和钌。优选催化剂是钯/炭。合适的溶剂有C1-C6醇，N，N-二甲基甲酰胺，醋酸乙酯和乙腈。优选溶剂是乙醇。反应进行的温度为约0℃-约60℃，最佳约25℃。式Ⅰ化合物也可通过在碱存在下，在惰性溶剂中，用烷基囟化物烷基化式Ⅰ中R3为氢且R2和R1按式Ⅰ定义的化合物而制备。合适的烷基囟化物包括R3-卤化物，其中囟化物是氯化物，溴化物和碘化物。优选囟化物是碘化物，或一合适的碘化物源(如碘化钠)存在下的溴化物。合适的碱有叔铵和无机碱。优选的碱是碳酸钠。合适的溶剂有N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈。优选的溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。反应在约0℃-约150℃、优选约120℃下进行。通过使下式Ⅳ的吲哚衍生物的镁盐 (其中R1和R2定义如上)与N-CO2R11-脯氨酸、N-CO2R11-氮杂环丁烷-2-羧酸或N-CO2R11-2-哌啶酸(R，S，或外消旋物，其中R11的定义如上述)的酰氯反应可制备式Ⅱ化合物。先从式Ⅳ的吲哚与卤化烷基或芳基镁(优选的是溴化乙基镁)反应制备吲哚镁盐。反应一般在一惰性溶剂中，在约-30℃-约65℃，优选约25℃下进行。合适的溶剂有乙醚，四氢呋喃，和其它烷基醚。优选溶剂是乙醚。脯氨酸、氮杂环丁烷-2-羧酸或2-哌啶酸的酰氯的制备方法是在单独反应器中，使N-CO2R11-脯氨酸、N-CO2R11-氮杂环丁烷-2-羧酸或N-CO2R11-2-哌啶酸(R，S，或外消旋物)与草酰氯在二氯甲烷中反应，反应温度约-10℃-约25℃(Helv.Chim.Acta，1920(1976))。合适的溶剂有乙醚，四氢呋喃，其它烷基醚和二氯甲烷。脯氨酸、氮杂环丁烷-2-羧酸或-2-哌啶酸用-保护基N-取代，以避免氮与酰氯(当它形成时)反应。合适的保护基是取代了芳基或取代了烷基的氨基甲酸酯(如苄氧羰基)。在约-30℃-约50℃、优选约25℃下，最好往式Ⅳ吲哚的镁盐溶液中缓慢加入N-CO2R11-脯氨酰氯于惰性溶剂(如乙醚)中的溶液。在钯催化剂、三芳基膦和碱存在下，在一惰性溶剂中，使下式化合物 与一种含乙烯基化合物(如乙基乙烯基砜或N-甲基乙烯基磺酰胺)反应，可制备式Ⅲ化合物。合适的催化剂包括钯(Ⅱ)盐，优选乙酸钯(Ⅱ)。合适的溶剂包括乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。优选溶剂是乙腈。优选三芳基膦是三-邻甲苯基膦。合适的碱有三取代的胺。优选的碱是三乙胺。反应温度为约25℃-150℃，优选约80℃。式Ⅰ化合物及其中间体可通过在一惰性溶剂中用氢化物还原剂氢化还原下式Ⅵ化合物而制备 其中R2，n，和R11定义如上。合适的氢化物还原剂包括氢化铝锂，乙硼烷，硼氢化锂，和氨基钠。优选试剂是氢化铝锂。合适的溶剂有醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度为约30℃-约100℃，优选约65℃-约70℃。式Ⅰ化合物及其中间体也可按以下方法制备，即在氢气氛下，优选约1-3个大气压下，或用氢源(如甲酸铵或甲酸)于惰性溶剂中催化还原下式Ⅵ化合物 其中R2，n，和R11定义如上。合适的催化剂有钯/炭，Raney镍和氧化铂。优选催化剂是钯/炭。合适的溶剂有C1-C6醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。优选溶剂是乙醇。反应温度约0℃-约60℃，优选约25℃。在具有相转移催化剂和碱的合适的惰性溶剂中，将下式Ⅶ化合物进行过渡金属催化环化可制备式Ⅵ化合物 其中R2，n和R11定义如上，X是氯，溴或碘(优选溴或碘)，R12是上述定义-OR11或烷基，芳基，或三氟甲基(优选三氟甲基)。合适的催化剂有钯盐，如乙酸钯(Ⅱ)或氯化钯(Ⅱ)(优选乙酸钯)和铑盐，如三(三苯基)氯化铑(Ⅰ)。合适的溶剂有N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，和N-甲基吡咯烷。优选溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。合适的相转移催化剂有四烷基囟化铵，优选四正丁基氯化铵。合适的碱包括叔胺，碳酸氢钠，和碳酸钠。优选的碱是三乙胺。反应温度为约80℃-约180℃，优选约150℃-160℃。在一惰性溶剂中，用氢化物还原剂氢化还原下式Ⅱ化合物可制备式Ⅵ化合物 其中R2，n，和R11定义如上。合适的氢化物还原剂有硼氢化锂，硼氢化钠和氰基硼氢化钠。优选试剂是硼氢化锂。合适的溶剂包括醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度为约30℃-约100℃，优选约65℃-约70℃。在合适的溶剂中，使用膦和偶氮二羧酸酯使下式化合物进行Mitsunobu偶合反应可制备式Ⅶ化合物 其中R2，n，R11和R12定义如上。合适的膦有三烷基膦和三芳基膦，优选三苯基膦。合适的偶氮二羧酸酯有偶氮二羧酸二烷基酯，优选二偶氮二羧酸二乙酯。合适的溶剂包括二氯甲烷，醚如四氢呋喃，乙醚，和1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度是约0℃-约65℃，最佳约25℃。式Ⅷ化合物如果不是市售品，可通过以下方法制备在具有合适碱的合适溶剂中，使式Ⅹ化合物 (其中R2和X定义如上)与R11CO2H的酰氯或对称酸酐反应。优选酰氯或酸酐是三氟乙酸酐。合适的溶剂有醚类，包括四氢呋喃，乙醚和1，4-二噁烷，二氯甲烷和氯仿。优选溶剂是二氯甲烷。合适的碱有三乙胺，吡啶，和碳酸氢钠。优选碱是吡啶。反应温度为约0℃-约65℃，优选约25℃。式Ⅹ化合物如果不是市售品，可通过以下方法制备在具有合适的碱的合适的溶剂中，使式Ⅺ化合物 (其中R2定义如上)与氯、溴或碘反应。优选与溴反应。合适的溶剂包括C1-C6醇，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。优选的溶剂是甲醇。合适的碱包括三乙胺，吡啶，碳酸氢钠和碳酸钠。优选碱是碳酸氢钠。反应温度为约0℃-约65℃，优选约25℃。在惰性溶剂中，用一种氢化物还原剂对式Ⅻ化合物进行氢化还原可制备式Ⅸ化合物 其中R11定义如上，R13是C1-6烷基，芳基，或烷芳基。合适的氢化物还原剂有氢化铝锂，硼氢化锂，硼氢化钠，和氢化二异丁基铝。优选试剂是氢化二异丁基铝。合适的溶剂有醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度为约-100℃-约0℃，优选约-80℃-约-70℃。式Ⅻ化合物可用Wittig反应用下式化合物在合适的溶剂中制备 其中R11和R13定义如上。合适溶剂有醚，如乙醚，四氢呋喃，和1，4-二噁烷。四氢呋喃是优选溶剂。反应温度约-78℃-约30℃，优选约-78℃。可按S.Kiyooka等人在J.Org.Chem.，5409(1989)和Y.Hamada等人在Chem.Pharm.Bull.1921(1982)中概括的方法制备式ⅩⅢ化合物。式ⅩⅣ化合物既可以是市售品，也可以按以下文献介绍的方法制备[见L.Fieser和M.Fieser“Reagents for Organic Synthesis”，John Wiley and Sons.New York，Vol.l，P.112(1967)]。除非另外注明，各上述反应的压力并不严格。一般来说，反应进行的压力为约1-约3个大气压，优选室压(约1个大气压)。属碱性的式Ⅰ化合物能与各种无机酸和有机酸形成范围很宽的多种盐。虽然这样的盐对动物给药来说必须是药理上可接受的，但实际上常常需要先从反应混合物中以药用盐的形式分离出式Ⅰ化合物，然后用碱试剂处理，再把药用盐再转变成游离碱化合物，之后再把游离碱转变成药用酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐可容易地制备，方法是用基本等当量的经选择的无机酸或有机酸，在含水溶剂介质或合适的有机介质(如甲醇或乙醇)中处理碱化合物。仔细蒸发溶剂之后，便得到了所需固体盐。用于制备本发明碱化合物的药用酸加成盐的酸，是那些形成无毒酸加成盐，即含药用阴离子的盐[如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或酸式硫酸盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，和pamoate，即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的酸。那些属酸性的式Ⅰ化合物(如R2含羧酸盐)能与不同的药用阳离子形成碱盐。这类盐的例子有碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐均可按传统技术制备。用作制备本发明药用碱盐试剂的化学碱是那些与这里介绍的酸式式Ⅰ化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括由钠、钾、钙和镁之类的药用阳离子衍生的盐。这些盐可容易地制备，方法是用一种含所需药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸干(优选在减压条件下)。另外，也可以把酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱金属醇盐混合，然后按前述同样方式将所得溶液蒸干，由此制备这些盐。在每种情况下，最好使用化学计量量的试剂，以确保得到所需最终产物的最大产量的反应完成。式Ⅰ化合物及其药用盐(以下也称作本发明活性化合物)是有效的精神治疗药物和有效的5-羟色胺(5-HT1)促效药，可用于治疗抑郁症、焦虑、进食不良、肥胖症、麻醉剂瘾、局部头痛、偏头痛、与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛、疼痛和起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱。这类化合物也可用作中枢作用的抗高血压剂和血管舒张药。本发明活性化合物作为抗偏头疼剂进行评估，方法是检测这些化合物在狗分离隐静脉的静脉条收缩中模拟药物(sumatriptan)的程度(P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988))。这种作用可通过methiothepin-一种公知的5-羟色胺拮抗剂。上述药(sumatriptan)已知为能用于治疗偏头痛，且在麻醉的狗中产生颈动脉血管阻塞的选择性提高。业已提出(W.Fenwick等人，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989))，这是其疗效的基础。本发明的组合物可用一种或多种药用载体按传统方式配制。例如，本发明活性成分可配制成口服、口腔、鼻内、肠胃外(如皮下，肌内或静脉内)或直肠给药形式，或配制成适用于吸入或吹入给药的形式。对于口服来说，药物组合物可呈片剂或胶囊等，用传统方法和药用赋形剂加以制备，所说的赋形剂为例如粘合剂(如预明胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填料(如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅);崩解剂(如马铃薯淀粉或葡糖酸淀粉钠);或湿润剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可按本领域公知的方法涂复。口服的液体制剂可呈溶液、糖浆或悬浮液等形式，它们也可以干产品提供，在使用前再与其它合适的媒体或水混合而成。这种液体制剂可按传统方法与药用添加剂一起制备，这类添加剂的例子是悬浮剂(如山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化可食用脂肪);乳化剂(如卵磷脂或金合欢);非水媒体(如扁桃油，油状酯或乙醇);以及防腐剂(如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。对于口腔给药，组合物可以是片剂或糖锭形式，并按传统方式制备。本发明的活性化合物可配制成注射用肠胃外给药，包括使用传统的导管技术或输液。注射用配方可以单位剂量形式，如安瓿或多剂量容器，加有防腐剂提供。这类组合物可呈油或水介质中悬浮液、溶液或乳液之类的形式，并可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分也可呈粉末形式，使用前再与合适的介质如灭菌的无热原质水混合而成。本发明的活性化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或固位灌肠剂(如含常用的可可脂或其它甘油脂之类的栓剂座)。对于鼻内给药或吸入法给药，本发明的活性化合物可通过患者自己挤压或泵吸的泵喷容器方便地以溶液或悬浮液的形式输送，也可以借助于合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从加压容器或喷雾器中以气溶胶喷雾形式提供。就加压气溶胶而言，可通过提供一个输送计量量的阀测定单位剂量。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器的胶囊或药筒(如用明胶制成)可制成含本发明化合物和合适的粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。对于治疗上述症状(如偏头痛)，平均成人口服、肠胃外或口腔给药的本发明活性化合物所提出的剂量为每单位剂量0.1-200mg活性成分，且可分每日1-4次给药。对于治疗上述症状(如偏头痛)，平均成人用的气溶胶配方优选给药量是气溶胶每次计量量或“一喷”含有20μg-1000μg本发明化合物。气溶胶总体日剂量为100μg-10mg。每日可分几次给药，例如2，3，4或8次，每次例如1，2或3剂。以下实施例说明了制备本发明的化合物。熔点是未修正的。NMR数据以每百万的份数(δ)报道，并用样品溶剂的氘锁峰讯号表示。在室温下用钠D线(589nm)测定旋光率。使用未经进一步纯化的工业试剂。色谱法指的是柱色谱法，使用32-63μm硅胶，并在氮压(快速色谱法)条件下进行。室温指20-25℃。实施例1还原苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基-1H-吲哚，N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基-1H-吲哚，或N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基-1H-吲哚，分别形成3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚，或-3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。在室温及氮气下，往搅拌着的(R)-或(S)-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚、(R)-，(S)，或(R，S)-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-1H-吲哚或(R)-，(S)-，或(R，S)-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-1H-吲哚(5.00mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中仔细加入粉末状氢化铝锂(0.57g，15.0mmol，3.0eq)，并将所得混合物于室温和氮气下搅拌1小时。然后，将混合物于氮气下回流(66℃)加热12小时。逐次加水(0.5ml)、氢氧化钠水溶液(20%，0.5ml)、再加水(1.0ml)急冷反应，并通过硅藻土(C-盐，商标)过滤所得混合物。然后，固体用大量的乙酸乙酯(50ml)洗涤。合并的滤液再用水洗(20ml)，干燥(MgSO4)，和减压蒸发。然后，残余物用硅胶柱色谱分离(50g)，并用适量的溶剂系洗脱，得到-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物A.(S)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(S)-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱液是8%三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到油状标题化合物(产率22-57%) IR(CHCl3)3475，1625，1585，1480，1455cm-1;1H NMR(CDCl3)δ8.13(br s，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.17-3.10(m，2H)，2.58(dd，J＝9.9 and 13.9Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.47(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，1.89-1.72(m，2H)，1.70-1.52(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ153.8，131.4，128.2，122.7，113.9，111.8，111.7，101.1，66.6，57.5，56.0，40.8，31.5，30.0，21.9;LRMS，m/z(相对强度)244(M+，7)，160(20)，145(16)，117(21)，84(100);HRMS 计算 C15H20N2O244.1573;实测244.1575;[α]25＝-96°(CHCl3，c＝1.0).B.(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱液是8%三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到油状标题化合物(产率13-61%)，其光谱和物理性质与实施例1A标题化合物的相同，只是平面极化光的旋光率如下25＝+100°(CHCl3，C＝1.0).HRMS计算C15H20N2O244.1573;实测244.1547C.(R)-5-二苄基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚。采用柱色谱法，使用二氯乙烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到浅绿色泡沫状标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.82(br s，NH)，7.35-7.19(m，10H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.3 and 8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.25-3.02(m，2H)，2.52(dd，J＝9.5 and 13.9Hz，1H)，2.39-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-1.40(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ143.2，139.7，130.5，128.5，128.2，127.3，126.8，122.9，112.5，112.2，111.8，103.4，67.0，57.4，56.4，40.6，31.4，29.7，21.9.HRMS计算C28H31N3409.2520;实测409.2475D.(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。采用柱色谱法，用6%三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色泡沫状标题化合物13C NMR(CDCl3)δ153.7，131.4，128.3，123.3，113.2，111.7，111.6，101.2，64.4，57.2，55.9，43.4，31.0，28.8，25.9，24.1;[α]25＝+67°(CDCl3，c＝1.0);HRMS计算C16H22N2O258.1734;实测258.1710E.(S)-5-甲氧基-3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱剂为8%三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到白色固体状标题化合物 mp，118.0-120.0℃;13C NMR(CDCl3)δ153.8，131.6，128.0，122.9，112.3，111.9，111.8，101.0，68.5，56.0，53.1，44.7，32.4，25.0;[α]25＝-44°(CHCl3，c＝1.0)计算C14H18N2O理论值C 73.01，H 7.88，N 12.16实测值C 72.65，H 7.91，N 12.06F.(R，S)-5-甲氧基-3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱液为10%三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到白色固体状标题化合物mp，116.0-119.0℃;分析计算C14H18N2O理论值C 73.01，H 7.88，N 12.16实测值C 72.61，H 7.99，N 12.10实施例25-(2-磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚氢化成5-(2-磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法在氢气氛(15psi)及室温下，将5-(2-磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.47mmol)和10%Pd/c(0.150g)在乙醇盐酸[由无水乙醇(10ml)和乙酰氯(43μl)制得]和N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中的溶液摇动20小时。所得反应混合物通过硅藻土(C-盐，商标)过滤，用无水乙醇洗涤，合并的滤液减压蒸发。残余物分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用水(3X)、盐水(1X)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发后得到黄色油。用硅胶柱色谱分离该油，用二氯甲烷/无水乙醇/氨水(90∶10∶1)洗脱，得到合适的5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物A.(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(R)-5-反-(2-乙基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(实施例4A)按上述方法还原。色谱分离后得到胶状标题化合物(0.33mmol，70%)TLC(CH2Cl2∶EtOH∶NH3，90∶10∶1)Rf＝0.3;25＝+62°(甲醇，C＝0.10)。计算C18H26N2O2S·0.05CH2Cl2理论值C 63.21;H 7.67;N 8.17实测值C 63.55;H 7.61;N 8.41B.(R)-5-(2-甲氨基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(R)-5-反-(2-甲氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(实施例4B)按上述方法还原。色谱分离后得到泡沫状标题化合物(65%)。计算C17H25N3O2S·0.1CH2Cl2理论值C 59.71;H 7.39;N 12.12实测值C 59.66;H 7.14;N 11.90实施例33-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚;3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-1H-吲哚;或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-1H-吲哚的普通合成方法按以下方法单独制造含反应物的两种溶液。往搅拌着的N-苄氧羰基脯氨酸(D或L，3.10g，12.4mmol，leq)或N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸(R或S或外消旋物，12.4mmol)或N-苄氧羰基-2-哌啶酸(R或S或外消旋物，12.4mmol)的无水二氯甲烷(7ml)加一滴二甲基甲酰胺的溶液中加入草酰氯(1.60ml，18.4mmol，1.5eq)，并在室温和氮气下搅拌泡腾的溶液1.5小时。然后，将溶液减压蒸发，并用高真空从残油中取掉任何保留的溶液，得到N-苄氧羰基脯氨酰氯。同时，将溴化乙基镁(3.0M，于乙醚中，4.13ml，12.4mmol，leq)溶液加到搅拌着的吲哚(12.4mmol)的无水乙醚(50ml)溶液中，并在氮气下回流加热该混浊溶液1.5小时，形成吲哚溴化镁盐。然后，将脯氨酰氯溶于二氯甲烷或乙醚(3ml)，并于室温下，将该溶液滴加到搅拌着的吲哚溴化镁盐的溶液中，在氮气及室温下搅拌所得反应混合物1小时。然后，将碳酸氢钠的饱和溶液(25ml)和乙酸乙酯(50ml)加到反应混合物中，并将混合物强裂搅拌15分钟。所得混合物通过硅藻土(C-盐，商标)过滤，固体用大量的乙酸乙酯洗涤，从水层分出乙酸乙酯层，前者用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并所有乙酸乙酯层，干燥，和减压蒸发。用硅胶(250g)快速色谱分离残油/固体，并用合适的溶剂系洗脱，得到所需的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)吲哚，3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-1H-吲哚，或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-1H-吲哚。A.(S)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚使用N-苄氧羰基-L-脯氨酸。用40-60%乙酸乙酯于己烷中的溶液进行梯度色谱分离，得到白色粉末状标题化合物(产率27-43%)。在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色结晶固体状分析样品mp.164.0-165.0℃;IR(KBr)3250，1695，1660，1585，1520，1485，1450，1425cm;1H NMR(CDCl3)[注标题化合物的光谱表现为非对映体的1∶3混合物，因为在NMR时间内酰胺氮缓慢倒位。所以，1H NMR理解各化合物单独具有更多的前面列举的构型体]δ[更多的构象体]9.83(br s，1H)，7.53(d，J＝3.4Hz，1H)，7.42-7.30(m，6H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.4 and 9.0Hz，1H)，5.25(d，J＝12.9Hz，1H)，5.14(d，J＝12.5Hz，1H)，5.07-4.99(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78-3.55(m，2H)，2.28-1.84(m，4H)andδ[不太多的构象体]9.28(br s，1H)，7.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝3.4Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06-6.90(m，5H)，6.88(dd，J＝2.7 and 9.0Hz，1H)，5.07-4.99(m，2H)，4.96-4.88(m，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.55(m，2H)，2.28-1.84(m，4H);LRMS，m/z(相对强度)379(8)，378(M+，33)，204(31)，174(64)，160(41)，146(10)，91(100).计算C22H22N2O4理论值C 69，83;H 5.86;N 7.40实测值C 69，81;H 5.67;N 7.40B.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚使用N-苄氧羰基-D-脯氨酸。用40-60%乙酸乙酯在己烷中的溶液进行梯度色谱分离，得到白色粉末状标题化合物(产率25-36%)。在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色结晶固体状分析样品mp.165.0-166.0℃。标题化合物的光谱和物理数据在各方面与其对映体的相符(实施例3A的标题化合物);HRMS计算C22H22N2O4378.1582;实测378.1573C.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚使用N-苄氧羰基-D-脯氨酸。萃取的残余物与乙醚一起研制，得到固体状标题化合物mp，176.0-177.0℃;LRMS(m/z，相对强度)543(100，M+)，453(10)，407(7)，339(40)，307(10)，247(10)，154(38);[α]25＝+112°(THF，c＝1.0);计算C35H33N3O3理论值C 77.32;H 6.12;N 7.73实测值C 77.35;H 6.30;N 7.66D.(R)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚使用N-苄氧羰基-D-2-哌啶酸。采用柱色谱法，用10%乙醚的二氯甲烷溶液洗脱，得到褐色泡沫状标题化合物LRMS(m/z，相对强度)392(90，M+)，348(27)，284(13)，273(12)，258(15)，237(47)，217(58)，173(100)，HRMS计算C35H33N3O2理论值C 69.22;H 5.53;N 7.69实测值C 69.35;H 5.33;N 7.64E.(S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚使用(S)-N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸。使萃取残余物与无水甲醇一起研制，得到白色固体状标题化合物mp199.0-200.0℃。计算C21H20N2O4理论值C 69.22;H 5.53;N 7.69实测值C 69.35;H 5.33;N 7.64F.(R，S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚使用(R，S)-N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸。使萃取的残余物与无水甲醇一起研制，得到白色固体状标题化合物mp.199.0-200.0℃。计算C21H20N2O4理论值C 69.22;H 5.53;N 7.69实测值C 68.85;H 5.47;N 7.57实施例4合成5-反-(2-磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法在氮气下，将合适的乙烯基砜(1.17mmol，1.4eq)、三-邻甲苯基膦(0.075g，0.25mmol，0.33eq)、乙酸钯(Ⅱ)(0.013g)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol，2eq)和(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷基-甲基)-1H-吲哚(0.25g，0.85mmol)的无水乙腈(3ml)混合物回流加热17小时。减压蒸发所得反应混合物，残余物用硅胶柱色谱分离，并用二氯甲烷/无水乙醇/氨水(90∶8∶1)洗脱，得到标题化合物。A.(R)-5-反-(2-乙基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用乙基乙烯基砜，色谱分离后得到白色泡沫状标题化合物(65%)TLC(CH2Cl2/EtOH/NH3，90∶10∶1)Rf＝0.5。计算C18H24N2O2S·0.2CH2Cl2理论值C 62.55;H 7.04;N 8.02实测值C 62.65;H 6.94;N 7.92B.(R)-5-反-(2-甲氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用N-甲基乙烯基磺酰胺，色谱分离后得到白色泡沫状标题化合物(71%)。计算C17H23N3O2S·0.1CH2Cl2理论值C 60.06;H 6.84;N 12.29实测值C 59.74;H 6.77;N 11.97实施例5氢化还原3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚形成3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法在0℃下，往搅拌着的氢化铝锂(0.152g，4.00mmol，2eq)的无水四氢呋喃(10ml)混合物中迅速加入3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中。在氮气氛下，所得混合物回流加热3小时。冷却反应混合物，并按顺序加入水(0.25ml)、15%氢氧化钠水溶液(0.25ml)、再加入更多的水(0.75ml)。所得混合物于25℃搅拌30分钟，过滤，并减压蒸发滤液。用硅胶(约50g)柱色谱分离残余物，并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1]溶液或其它合适的溶剂系洗脱，得到相应的-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物A.(R)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚。按上述方法水处理之后，反应残余物与无水甲醇一起研制，得到白色固体状标题化合物。mp，213.0-214.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ10.9(br s，吲哚NH)，7.51(be d，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(br d，1H)，7.08(br dd，J＝8.3Hz，1H)，6.82(br q，磺酰胺NH)，4.35(s，2H)，3.07-2.95(m，2H)，2.54(d，J＝4.7Hz，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(br q，J＝8.2Hz，1H)，1.75-1.40(m，4H);[α]25＝+89°(DMSO-d6，c＝1.0);计算C16H23N3SO2理论值C 59.79;H 7.21;N 13.07实测值C 59.66;H 7.29;N 12.81B.(R)-5-氨基甲基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚。采用柱色谱法，用9∶1∶0.1[二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵]洗脱，得到白色泡沫状标题化合物。13C NMRδ135.6，132.3，127.5，123.0，122.8，121.4，117.1，112.8，111.5，66.8，57.2，46.4，40.5，31.2，29.2，21.5;HRMS计算C15H21N3243.1737，实测243.1732e.(R，S)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚。采用柱色谱法，用10%三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到透明无色油状的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ135.9，127.7，124.0，123.6，121.0，119.7，111.9，111.1，63.9，56.7，56.3，43.2，30.5，29.0，27.9，25.5，23.7;LRMS(m/z，相对强度)336(1，M+)，241(5)，143(31)，142(13)，99(34)，98(100)，70(16);HRMS计算C17H25N3O2S336.1745;实测336.1756实例6催化还原3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚形成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法在氮气氛下，将3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)、10%钯/碳(0.20g)和甲酸铵(1.26g，20mmol，10eq)的无水乙醇(15ml)混合物搅拌4小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(8∶2∶0.2)的溶液或其它合适的溶剂系洗脱，得到相应的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物A.(R)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚。上述柱色谱分离后，得到米色胶状的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ135.9，127.5，123.8，123.7，120.9，119.7，112.4，111.1，59.2，56.6，45.7，31.1，31.0，29.0，24.6;[α]25＝+4°(DMSO-d6，c＝1.0);[α]25＝-14°(EtOH/CHCl3[1∶1]，c＝1.0);HRMS计算[C15H21N3O2S·H+]308.1433，实测308.1467B.(R)-5-氰基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚。按上述柱色谱法进行分离，得到米色胶状标题化合物13C NMR(CDCl3/CD3OD)δ138.1，127.2，125.0，124.4，124.2，121.0，113.4，112.2，101.5，59.5，50.1，45.7，31.3，30.3，24.7;LRMS(M/z，相对强度)225(M+，3)，179(3)，155(10)，70(100);HRMS计算C14H15N3225.1268，实测225.1245C.(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。蒸发滤液残余物，直接得到白色泡沫状标题化合物1H NMR(CDCl3)δ9.05(br s，indole NH)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12-6.98(m，2H)，6.90(s，1H)，4.0(br s，amine NH)，3.36-3.24(m，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.70-2.58(m，1H)，1.85-1.50(m，3H)，1.45-1.29(m，1H);[α]25＝+18°(CHCl3，c＝1.0).D.(R)-5-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚。直接蒸发滤液残余物，得到胶状标题化合物。LRMS(m/z，相对强度)231(100，M+)，161(10)，155(17)，135(11)，119(32);[α]25＝-12°(CHCl3，c＝1.0);计算C14H18N2O·0.75C2H4O2[乙酸盐]理论值C 67.61;H 7.69;N 10.17实测值C 67.74;H 7.53;N 9.90E.(R，S)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚。上述柱色谱分离后，得到透明无色的油状标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ136.0，127.5，124.2，123.8，121.0，119.8，111.2，110.9，56.8，56.7，45.8，31.7，31.4，29.0，25.0，23.9;LRMS(m/z，relative intensity)321(19，M+)，238(43)，227(21)，144(99)，143(100);HRMS;计算C16H23N3O2S321.1515;实测321.1501实施例7通过钯催化剂环化1-(N-苄氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯和1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯制备3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法在氮气下，将1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯(2.00mmol)、四丁基氯化铵(2.00mmol)和乙酸钯(Ⅱ)(0.089g，0.40mmol，0.2eq)于三乙胺(8ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中的混合物回流加热2小时。减压蒸发所得反应混合物，残余物分配在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间。取出乙酸乙酯层，水层用额外的乙酸乙酯(25ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，和减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙醚在二氯甲烷中的梯度或丙酮在二氯甲烷中的梯度洗脱，得到相应的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物。A.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-碘代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到透明浅棕色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.05(br s，吲哚NH)，7.49-7.34(m，7H)，7.17(br t，1H)，7.02(br s，1H)，6.95(br s，1H)，5.24(s，2H)，4.28-4.14(br m，1H)，3.52-3.41(m，2H)，3.28(br d，1H)，2.79-2.63(m，1H)，1.90-1.70(m，4H);LRMS(m/z，相对强度)334(10，M+)，204(16)，160(39)，130(39)，91(100).B.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰甲基)-1H-吲哚使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到米色泡沫状标题化合物。IR(CHCl3)1673，1410，1358，1324，1118，1092cm-1;LRMS(m/z，相对强度)441(9，M+)，237(29)，204(77)，160(97)，143(73)，91(100);HRMS计算C13H27N3O4S441.1724;实测441.1704C.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基-5-氰基-1H-吲哚使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-氰基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到白色泡沫状标题化合物IR(1% CHCl3溶液)2215，1687cm-1;13C NMR[注由于氮缓慢地倒位，NMR谱可见产物的两种构象体]。(CDCl3)δ155.1，137.9，137.0，128.8，128.5，128.4，128.0，127.8，124.9，124.6，121.0，114.0，113.9，112.1，102.3，67.2，66.7，58.5，57.6，47.0，46.7，30.3，30.0，29.6，28.8，23.6，22.7.计算C22H21N3O2·0.25C2H4O2[乙酸]理论值C 72.17;H 5.92;N 11.22实测值C 72.28;H 5.76;N 10.95D.(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚使用(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰基甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到米色泡沫状标题化合物13C NMR[注由于氮缓慢例位，NMR谱可见产物的两种构象体]。(CHCl3)δ162.5，136.9，136.2，128.4，127.6，124.5，123.3，120.8，120.3，111.5，66.8，57.4，39.5，36.5，31.4，29.8，25.8，25.5，18.8;LRMS(m/z，相对强度)445(5，M+)，361(4)，238(40)，218(80)，174(100)，143(53);HRMS计算C24H29N3O4S455.1880;实测455.1899实施例8(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚往0℃搅拌着的硼氢化锂(0.092g，4.22mmol，2eq)的无水四氢呋喃(5ml)混合物中加入(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚(0.80g，2.11mmol)的无水四氢呋喃(8ml)溶液。在氮气下，所得混合物回流加热1小时。冷却反应混合物，仔细加水(1ml)，然后加乙酸乙酯(20ml)。所得混合物于室温搅拌30分钟，干燥(MgSO4)，通过硅燥土过滤，滤液减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙酸乙酯/己烷[1∶1]洗脱，得到无色胶状的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚13C NMR[注由于氮缓慢倒位，由NMR谱可见产物的两个构象体](CDCl3)δ162.5，136.9，1.36.2，128.4，127.8，127.6，124.5，123.3，120.8，120.3，111.5，66.8，57.4，39.5，36.5，31.4，29.8，25.8，25.5，18.8;LRMS(m/z，相对强度)364(30，M+)，204(17)，160(92)，145(17)，117(13)，91(100)计算C22H24N2O3·0.5H2O理论值C 70.76;H 6.75;N 7.50实测值C 70.70;H 6.94;N 7.15实施例91-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯与2-卤-N-三氟乙酰苯胺进行Mitsunobu偶合制备1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯和1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯的普通方法在0℃和氮气下，往搅拌着的1-(N-苄氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟基丙烯(R或S，或外消旋物，2.00mmol)、2-卤代-N-三氟乙酰苯胺(2.5mmol，1.25eq)和三苯膦(0.655g，2.50mmol，1.25eq)的无水四氢呋喃混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.39ml，2.48mmol，1.25eq)。在2小时内，将反应溶液缓慢加热到25℃，然后在25℃氮气氛下再搅拌12小时。减压蒸发所得反应液，残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙醚在己烷中的梯度或乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱，得到相应的1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。按此方法制备以下化合物A.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-碘代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯和2-碘-N-三氟乙酰苯胺。柱色谱分离后，得到透明无色的油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(br d，1H)，7.43-6.89(m，10H)，5.70-5.35(m，2H)，5.13(br s，2H)，5.00-4.75(m，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，2.05-1.45(m，4H);LRMS(FAB，m/z，相对强度)559(100，[MH+])，515(52)，451(15)，244(7).B.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯和2-溴-4-甲氨基磺酰甲基-N-三氟乙酰苯胺。采用柱色谱分离法，用4%丙酮的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(44%)FAB LRMS(m/z，相对强度)620([MH+with81Br]，618([MH+与79Br]，98)，576(50)，574(63)，512(17)，484(33).C.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-氰基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯和2-溴-4-氰-N-三氟乙酰苯胺。采用柱色谱分离法，用乙醚于二氯甲烷中的梯度(5%-100%)洗脱，得到透明无色油状标题化合物IR(CHCl3)2231，1702，1157cm-1;LRMS(m/z，相对强度)537([MH+与81Br]，13)，535([MH+与79Br]，13)，402(29)，400(30)，294(55)，292(57)，244(80)，213(89)，91(100);计算C24BrF3H21N3O3·0.2H2O理论值C 53.39;H 3.99;N 7.78实测值C 53.25;H 3.95;N 7.98D.(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯基)-N-(三氟乙酰氨基)丙烯使用(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯和2-溴-4-甲氨基磺酰甲基-N-三氟乙酰苯胺。采用柱色谱分离法，用20%乙腈的二氯甲烷的溶液洗脱，得到白色泡沫状标题化合物。 FAB LRMS(m/z，相对强度)634([MH+与81Br]，26)，632([MH+与79Br]，22)，590(35)，588(43)，401(33)，327(48)，281(75)，207(90)，147(100);FAB HRMS计算C26H29BrF3N3O5S·[H]632.1043实测632.1047[对于79Br和32S]实施例10从2-卤苯胺和三氟乙酸酐的反应合成2-卤-N-三氟乙酰苯胺的普通方法。在0℃氮气氛下，往2-卤苯胺(2.00mmol)和吡啶(0.18ml，2.22mmol，1.1eq)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.31ml，2.19mmol，1.1eq)。在0℃氮气氛下，将所得反应混合物搅拌3小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(15ml)，并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取该含水混合物。萃取液合并，干燥(MgSO4)和减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙酸乙酯于己烷中的梯度洗脱，得到相应的2-卤-N-三氟乙酰苯胺。按照此方法制备以下化合物A.2-碘-N-三氟乙酰苯胺使用2-碘代苯胺。蒸发乙酸乙酯萃取液，直接得到白色固体状的标题化合物mp，105.0-106.5℃;FAB LRMS(m/z相对强度)316([MH+]，8)，155(80)，135(26)，119(100);13C NMR(丙酮-d6)δ206.2，140.4，130.2，130.1，128.2.B.2-溴-4-甲氨基磺酰甲基-N-三氟乙酰苯胺使用2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯胺。蒸发乙酸乙酯萃取液，直接得到白色固体状标题化合物mp.164.0-166.0℃。计算C10H10BrF3N2O3S理论值C 32.02;H 2.69;N 7.47实测值C 32.18;H 2.67;N 7.30C.2-溴-4-氰基-N-三氟乙酰苯胺使用2-溴-4-氨基羰基苯胺。此反应中也发生甲酰胺的脱水。采用柱色谱分离法，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体状标题化合物mp，125-130℃;1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(br s，NH)，8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.8 and 8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H).实施例11苯胺溴化成2-溴苯胺的普通方法往搅拌着的苯胺(2.00mmol)和碳酸氢钠(0.21g，2.50mmol，1.25eq)的甲醇(10ml)溶液(0℃)中滴加溴(0.113ml，2.19mmol，1.1eq)。然后，将所得反应混合物于25℃搅拌30分钟。之后，减压蒸发反应混合物，残余物置于碳酸氢钠的饱和溶液中(10ml)。含水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)提取。萃取液合并，干燥(MgSO4)和减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用合适的溶剂系洗脱，得到相应的2-溴苯胺。按照此方法制备以下化合物A.2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯胺使用4-甲氨基磺酰甲基苯胺(M.D.Dowle等人，欧洲专利申请EP225，726)。采用柱色谱法，用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体状标题化合物mp.104.0-107.0℃。计算C8H11BrN2O2S理论值C 34.42;H 3.97;N 10.04实测值C 34.66;H 3.96;N 9.96B.4-氨基羰基-2-溴苯胺使用4-氨基苯甲酰胺。采用柱色谱法，用乙酸乙酯于二氯甲烷中的梯度(25-50%)洗脱，得到白色固体状标题化合物mp.144.5-146.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(br s，酰胺NH)，7.62(dd，J＝2.0 and 8.5Hz，1H)，7.05(br s，酰胺NH)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(s，苯胺NH2).实施例121-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯在-78℃及氮气下，往搅拌着的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯(R或S，或外消旋物，10.00mmol)的无水四氢呋喃(75ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0M于己烷中，12.0ml，22.0mmol，2.2eq)溶液。将所得溶液于-78℃氮气下搅拌30分钟。然后，让反应液升到室温，历时2小时，加入碳酸氢钠(50ml)的饱和溶液，含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)和减压蒸发。柱色谱分离残余物，用乙醚/己烷[1∶1]洗脱，得到1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基-哌啶-2-基)-3-羟丙烯。按照此方法制备以下化合物A.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯。色谱分离萃取残余物，得到透明的无色油状标题化合物1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(br m，1H)，4.06(br d，J＝13.7Hz，2H)，3.45(br t，J＝7.0Hz，1H)，2.03-1.68(m，4H);[α]25＝+34°(MeOH，c＝1.0);HRMS计算C15H19NO3261.1365，实测261.1356B.(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯。色谱分离萃取残余物，得到透明无色的油状标题化合物LRMS(m/z，相对强度)257(3)，212(12)，193(8)，175(65)，173(100)，145(27)，109(24)，91(87);1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.70-5.61(m，2H)，5.14(d，J＝17.6Hz，1H)，5.10(d，J＝17.5Hz，1H)，4.88(br m，1H)，4.14-4.00(m，3H)，2.91(br t，J＝12.7Hz，1H)，1.78-1.47(m，6H).计算C16H21NO3·0.1H2O理论值C 69.34;H 7.71;N 5.05实测值C 69.38;H 7.84;N 5.16实施例133-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯的合成在-78℃下，往搅拌着的N-苄氧羰基吡咯烷-2-甲醛或N-苄氧羰基哌啶-2-甲醛(5.00mmol)[见S.Kiyooka等人“J.Org.Chem.”，5409(1989)和Y.Hamada等人“Chem.Pharm.Bull.”，1921(1982)]的无水四氢呋喃溶液中，以固体形式分批加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2eq)。所得反应混合物于室温和氮气下搅拌2小时，然后在氮气下，回流加热1小时。减压蒸发反应混合物，残余物用硅胶(约100g)柱色谱分离，并用20%乙醚的己烷溶液洗脱，得到3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯。A.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯使用(R)-N-苄氧羰基吡咯烷-2-羧基甲醛。上述色谱分离后，得到透明的无色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3-d6)δ7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H);13C NMR(CDCl3)[注由于氮慢慢倒位，NMR谱可见产物的两个构象体]δ166.3，154.7，147.9，147.4，136.6，128.4，127.9，120.9，66.9，65.8，60.4，58.1，57.7，46.8，46.4，31.6，30.8，23.6，22.8，22.6，15.3，14.2.B.(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯使用(R)-N-苄氧羰基哌啶-2-羧基甲醛。上述色谱分离后，得到透明的无色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3-d6)δ7.36-7.27(m，5H)，6.85(dd，J＝4.4 and 16.3Hz，1H)，5.80(dd，J-2.4 and 16.3Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.01(br m，1H)，4.17(q，J＝6.7Hz，2H)，4.05(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.87(br t，1H)，1.80-1.35(m，6H)，1.27(t，J＝6.6Hz，3H);FAB LRMS(m/z，相对强度)318([MH+]，100)，274(86)，228(14)，210(21)，182(43)，138(32).实施例14(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚在氢气氛(3大气压)40℃下，将(R)-5-二苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚(1.08g，2.64mmol)和氢氧化钯[Ⅱ]/炭(0.6g)的无水乙醇(25ml)混合物摇动4小时。所得混合物用硅藻土过滤，滤液减压蒸发，得到白色泡沫状标题化合物(0.60g，2.62mmol，99%)1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(br s，NH)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0 and 8.6Hz，1H)，3.63-2.83(m，7H)，2.78(s，3H)，2.05-1.67(m，4H);[α]25＝+9°(MeOH，c＝1.0);HRMS计算C14H19N3229.1575;实测值229.1593实施例155-羰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和-5-磺酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在0℃氮气下，往搅拌着的(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚(0.229g，1.00mmol)和三乙胺(0.21ml，1.5mmol，1.5eq)的无水乙腈(3ml)溶液中加入合适的羰基氯或磺酰氯(1.5mmol，1.5eq)。所得反应混合物于室温搅拌12小时。然后，减压蒸发反应混合物，残余物用硅胶(约25g)柱色谱法分离，并用合适的溶剂系洗脱，得到合适的5-羰基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或5-磺酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物A.(R)-5-苄氧羰基氨基-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用氯代甲酸苄酯。采用柱色谱法，用三乙胺/丙酮/乙酸乙酯[2∶10∶88]洗脱，得到米色泡沫状标题化合物13C NMR(CDCl3)δ163.3，136.4，133.6，129.8，128.6，128.2，127.9，126.0，123.2，113.8，111.4，110.1，66.8，66.5，57.5，40.8，31.5，29.8，21.8;LRMS(m/z，相对强度)363(M+，12)，279(7)，184(7)，171(33)，108(100);HRMS计算C22H25N3O2363.1949，实测363.1926计算C22H25N3O2·0.4C4H8O4[乙酸乙酯]理论值C 71.09;H 7.13;N 10.54实测值C 70.82;H 7.03;N 10.58B.(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲基-磺酰胺基-1H-吲哚使用甲磺酰氯。采用柱色谱法，使用三乙胺/丙酮/乙酯乙酯(1∶3∶6)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物13C NMR(CDCl3)δ134.9，128.3，128.2，123.6，119.3，115.0，113.9，112.0，66.7，57.3，40.7，38.7，31.3，29.4，21.7;HRMS计算C15H21N3O2S[用32S]307.1356，实测307.1323。C.(R)-5-乙酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用乙酰氯。采用柱色谱法，用三乙胺/丙酮/乙酸乙酯[1∶3∶6]洗脱，得到白色泡沫状标题化合物13C NMR(丙酮-d6)δ168.3，134.4，132.2，128.7，124.1，115.7，113.8，111.6，110.2，67.3，58.0，40.9，31.9，30.5，24.1，22.5;LRMS(m/z，相对强度)271(M+，39)，241(4)，207(5)，187(20)，144(20)，84(100);HRMSHRMS计算C16H21N3O271.1686，实测271.1693分析计算C16H21N3O·1.15H2O理论值C 65.80;H 8.04;N 14.39实测值C 65.99;H 7.90;N 13.99D.(R)-5-N，N-二甲氨基羰氨基-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用二甲基氨基甲酰氯。采用柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到米色泡沫状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.95(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.82(d，J＝1.9Hz，1H)，6.44(br s，1H)，3.12-3.05(m，2H)，3.00(s，6H)，2.58-2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.18(br q，J＝8.1Hz，1H)，1.83-1.47(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ157.2，133.8，130.5，127.7，123.2，117.8，113.0，112.0，111.3，66.5，57.4，40.6，36.4，31.4，29.8，21.7;LRMS(m/z，相对强度)300(M+，50)，217(10)，171(20)，84(100);HRMS计算C17H24N4O300.1952，实测300.1957E.(R)-5-三氟乙酰氨基3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用三氟乙酐。采用柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到米色泡沫状标题化合物1H NMR(CDCl3)δ8.99(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.95(d，J＝1.4Hz，1H0，3.16-3.08(m，2H)，2.58(dd，J＝9.4 and 13.5Hz，1H)，2.57-2.43(m，1H)，2.43(m，1H)，2.43(s，3H)，2.22(dd，J＝9.2 and 17.5Hz，1H)，1.85-1.46(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ134.5，127.7，126.9，123.8，116.1，113.9，111.9，111.6，104.1，66.6，57.3，40.6，31.3，29.5，21.7;HRMS计算C16H18F3N3O325.1403，实测325.1378实施例16(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-甲基磺酰胺基甲基)-1H-吲哚在0℃及氮气下，往搅拌着的(R)-5-氨基甲基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.113g，0.46mmol)和吡啶(50μl，0.93mmol，2.0eq)于二甲基甲酰胺和乙腈(分别为1∶3，总共2ml)溶液中的混合物中，滴加甲磺酰氯(44μl，0.56mmol，1.3eq)。所得反应液于室温及氮气下搅拌1小时，然后减压蒸发。残油用硅胶(6g)柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(0.044g，0.14mmol，30%)1H NMR(CDCl3)δ8.25(br s，NH)，7.54(br s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6 and 8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，4.78(br s，NH)，4.42(s，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.87(s，3H)，2.64(dd，J＝9.4 and 13.9Hz，1H).2.54-2.43(m，1H)，2.47(s，3H)，2.25(dd，J＝9.3 and 17.3，1H)，1.86-1.52(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ135.8，127.8，127.3，123.0，122.0，118.5，113.7，111.6，66.7，57.4，47.9，40.9，40.7，31.3，29.5，21.7;LRMS(m/z相对强度)321(28)，320(M+，26)，237(51)，157(100)，143(64)，129(78);HRMS计算C16H22N3O2S320.1425，实测320.1453实施例17烯丙基磺酰胺的普通合成A.烯丙基磺酰胺标题化合物见以下方法制备(M.A.Belous和I.Ya.Postouski，“zhur.Obschei，Khim.”，1950，20，1701)。B.N-甲基烯丙基磺酰胺用甲胺代替氨水，按以上类似方法制备标题化合物。分析计算C5H11NO2S理论值C 40.25;H 7.43;N 9.38实测值C 40.51;H 7.37;N 9.70实施例18乙基烯丙基砜的制备按R.J.Palmer和C.J.M.Stirling的方法(见j.Amer.Chem.Soc.1980，102，7888)制备标题化合物。实施例19乙烯基磺酰胺的普通合成在所需乙烯基磺酰胺不是市售品情况下，它们可按以下以Zhur.Obschei.Khim.(1959，29，1494)介绍的方法为基础的方法制备。A.N，N-二甲基乙烯基磺酰胺往搅拌着的氯乙基磺酰氯(25g，153mmol)的无水乙醚(150ml)溶液(-10℃)中，滴加二甲胺(30.5ml，460mmol)的无水乙醚(100ml)溶液，历时5分钟。于-10℃搅拌90分钟之后，过滤溶液，并真空蒸发。蒸馏残余物，得到标题化合物(9.5g，46%)b.p.120-122℃(20mmHg)。分析计算C4H9NO2S理论值C 35.54;H 6.71;N 10.36实测值C 35.36;H 6.37;N 10.19B.通过上述普通方法，使用合适的胺原料制备以下实例。纯化是用蒸馏或柱色谱法。R2NSO2-CH＝CH2 实施例20乙烯基砜的普通合成在所需乙烯基砜不是市售品情况下，它们可从相应的硫醇，使用以下方法(J.M.Gaillot，Y.Gelas Mialhe和R.Vessiere“Can.J.Chem.”1979，57，1958)制备。以下实施例是代表例。RS-CH2CH2-OHR 分离形式 分析%(括号里为理论值)C HnPr 油1/16EtOAc 48.68 9.791/5H2O (48.76 10.06)nBu 油 T.l.c-Rf.0.26(SiO2，乙醚/己烷1∶1)RS-CH2CH2-ClR 分离形式 分析%(括号里为理论值)C HnPr 油1/5 H2O 1/30 41.63 7.60CH2Cl2(41.65 7.69)nBu 油1.0 H2O 42.31 7.84(42.21 8.27)RSO2-CH2CH2ClR 分离形式 分析%(括号里为理论值)C HnPr 油 34.75 6.68(35.19 6.50)nBu 油1/15CH2Cl238.41 7.01(38.27 6.95)RSO2-CH＝CH2R 分离形式 分析%(括号里为理论值)C HnBu 油 48.95 8.07(48.62) (8.16)实施例21具有5-烯基取代基的吲哚的普通合成方法A.(R)-5-反-(2-N，N-二甲氨基羰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚将N，N-二甲基丙烯酰胺(134μl，1.3mmol)、三邻甲苯基膦(91mg，0.3mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(15mg，0.07mmol)、三乙胺(280μl，2mmol)和(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的混合物溶于无水乙腈(5ml)，并在氮气下回流24小时。反应混合物分散在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间。蒸发干燥(Na2SO4)的有机相，残余物用硅胶柱色谱法法纯化，并用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(96∶3.5∶0.5)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(145mg，47%)。分析计算C19H25N3O·1/9CH2Cl2理论值C 71.56;H 7.87;N 13.10实测值C 71.29;H 8.15;N 13.05B.使用上述方法，用合适的烯烃原料制备以下实例(市售品，或通过本专利申请给出的途径制备) C.按上述工序a)但使用相应的β-氯乙基砜作原料代替烯烃可制备以下化合物。这些反应最好在3-6当量三乙胺存在下进行。实施例22氢化5-烯基吲哚的普通方法典型方法如下A.(R)-(5-(2-氨基磺酰乙基)-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚将(R)-5-(2-氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(157mg，0.5mmol)溶于无水乙醇(10ml)并加到乙醇化盐酸(25ml)[制于乙酰氯(38μl，0.53mmol)和无水乙醇(25ml)]的溶液中。加入10%钯/碳(125mg)。在氢气氛(15p.s.i)下，将该溶液于室温氢化18小时。所得反应混合物用硅藻土(C-盐商标或Arbacell-商标)过滤，用无水乙醇洗涤，并真空干燥合并的滤液。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用接近CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(93∶7∶1)的梯度溶剂混合物洗脱，得到无色油状标题化合物(80mg，51%)。分析计算C16H23N3O2S·1/4MeOH·1/3H2O理论值C 58.21;H 7.36;N 12.54实测值C 58.60;H 7.40;N 12.57[α]＝+69°(C＝0.1，MeOH)。B.按上述类似方法a)制备以下实例。实施例23(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚A.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-溴-1H-吲哚将(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(0.67g，1.57mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)，并在室温及氮气下，加入硼氢化锂(2mol，于四氢呋喃中)(1.2ml，2.4mmol)。反应混合物室温搅拌3小时，并回流加热16小时。冷却到室温之后，滴加2N HCl(10ml)，反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠饱和水溶液(2X)、盐水(1X)洗涤分离出的有机相，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到无色油。硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗涤，得到油状标题化合物(0.32g)。TLC(SiO2∶CH2Cl2)Rf＝0.2。B.(R)-5-(乙基磺酰乙烯基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在上述标准条件下，使工序a)的化合物与乙基乙烯基砜偶合，得到泡沫状标题化合物。分析计算C25H28N2O4S·1/8CH2Cl2理论值C 65.15;H 6.15;N 6.05实测值C 65.16;H 6.17;N 5.97[α]25＝-50°(0.1，MeOH)C.(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚上述标准条件下氢化以上工序b)制得的化合物，得到泡沫状标题化合物。分析计算C17H24N2O2S·1/2CH2Cl2理论值C 63.07;H 7.48;N 8.63实测值C 62.90;H 7.25;N 8.58[α]25＝-11°(C＝0.1，MeOH)实施例24(R)-3-(N-烷基-吡咯烷-2-基甲基)吲哚的普通合成方法A.(R)-3-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-乙基-磺酰基乙基)-1H-吲哚在室温下，往(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚(0.27g，0.8mmol)的二甲基甲酰胺(4A筛干燥)(5ml)溶液中加入碳酸钠(90mg)和乙基碘(0.07ml，0.88mmol)。在120℃及氮气下，混合物加热16小时。冷却到室温以后，反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离的有机相用水洗(3X)、硫酸钠干燥和真空蒸发，得到一种油。硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH(90∶10∶0.5)洗脱，得到胶状标题化合物(100mg)。分析计算C17H28N2O2S·1/4CH2Cl2·1/2H2O理论值C 61.04;H 7.85;N 7.40实测值C 60.80;H 7.69;N 7.48[α]25＝+60°(C＝0.1，MeOH)B.用a)介绍的方法制备以下实施例，只是用合适的烷基囟代替乙基碘。烷基囟化物可以是碘化物或溴化物，选含碘化钠。所用的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。实施例25(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H吲哚将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(60mg，0.2mmol)溶于乙醇(1ml)，在60p.s.i.氢压及室温下在10%钯/炭(45mg)上氢化16小时。反应混合物蒸干，残余物分配在乙酸乙酯和10%碳酸氢钠水溶液之间。干燥(Na2SO4)有机相，真空蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液89∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到标题化合物(28mg)。分析计算C14H18N2·1/8CH2Cl2理论值C 75.42;H 8.18;N 12.46实测值C 75.50;H 8.51;N 12.09[α]25＝+60.2°(C＝0.088，CHCl3)实施例26(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚按以下方法单独制备含以下反应物的两种溶液。往搅拌着的N-苄氧羰基-D-脯氨酸(1.0g)的无水二氯甲烷(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的溶液中加入草酰氯(0.5ml)，所得溶液于室温搅拌1.5小时。减压蒸发溶液，并将剩下的溶剂通过高真空而除掉，得到N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯。同时，在5分钟内，往搅拌着的5-溴吲哚(0.75g)的无水乙醚(18ml)溶液中滴加乙基溴化镁溶液(1.4ml的3M乙醚溶液)。混合物于室温搅拌10分钟。回流加热2小时，然后冷却到-30℃。边搅拌，边滴加上述N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯的无水乙醚(4ml)溶液，搅拌再持续1小时。加入乙醚(12.5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(6.5ml)，让温度上到室温。再持续搅拌10分钟，并过滤混合物。固体用乙酸乙酯充分洗涤，合并的滤液和洗液用水、盐水洗涤，和硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到-油状物，将其用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.82g)LRMS，m/z(相对强度)428(M+with81Br，5)，426(M+with79Br，5)，224(19)，222(21)，204(62)，160(68)，91(100).分析计算C21H19BrN2O3理论值C，59.02;H，4.48;N，6.56.实测值C，58.85;H，4.51;N，6.38%.实施例27(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在室温及干燥氮气下，将(R)-3-(N-苄氧羰基-吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(1.04g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.27g)的无水四氢呋喃(15ml)悬浮液中。混合物回流加热18小时，同时进行搅拌，然后冷却。另外加入氢化铝锂(50mg)，再持续回流3小时。再冷却混合物，加入氢化铝锂(40mg)，再持续回流18小时。冷却混合物，边搅拌边仔细加水(0.44ml)，然后加20%氢氧化钠水溶液(0.44ml)，再加入更多的水(1.33ml)。混合物用乙酸乙酯稀释，用C-盐(商标)过滤助剂过滤。滤液用水、盐水洗，然后硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到一油状物，将其用硅胶柱色谱分离。用二氯甲烷/乙醇/浓氨水(90∶10∶0.5)洗脱，得到固体状标题化合物(0.51g)，m.p.137-140℃(用二氯甲烷/己烷);IR(KBr)1620，1595，1570，1480，1450，1435cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(br s，1H)，7.65(br d，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(br d，1H)，7.16(dd，J＝1.8 and 8.6Hz，1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.47(dd，J＝9.2 and 14.0Hz，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.33(s，3H)，2.09(dd，J＝8.7 and 17.3Hz，1H)，1.73-1.38(m，4H);13C NMR(DMSO-d6)δ134.8，129.5，124.7，123.2，120.7，113.4，112.1，110.9，66.1，57.0，40.5，30.9，29.1，21.6;LRMS，m/z(相对强度)294(M+with81Br，l)，293(2)，292(M+with79Br，l)，210(14)，208(15)，154(8)，129(42)，128(19)，101(26)，85(57)，84(100)，83(30);[α]25＝+62°(甲醇，C＝0.10)。分析计算C14H17N2Br·0.25H2O理论值C 56.48;H 5.93;N 9.41实测值C 56.65;H 5.69;N 9.23实施例28(R)-5-(2-乙基磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在氮气氛下，将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.25g)、乙基乙烯基砜(0.14g)、三-邻甲苯基膦(0.075g)、乙酸钯(Ⅱ)(0.013g)、三乙胺(0.25ml)和乙腈(3ml)的混合物回流加热17小时。蒸发混合物，残余物在硅胶上色谱分离。用二氯甲烷/乙醇/浓氨水(90∶8∶1)洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.185g);TLC(二氯甲烷/乙醇/浓氨水，90∶10∶1)Rf＝0.5。分析计算C18H24N2O2S·0.2CH2Cl2理论值C 62.55;H 7.04;N 8.02实测值C 62.65;H 6.94;N 7.92实施例29(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚将(R)-5-(2-乙基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(157mg)溶于乙醇化盐酸[加入乙酰氯(0.043ml)到乙醇(10ml)]，N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)和水(0.1ml)的混合物，溶液在10%钯/炭(150mg)存在下，在室温及氢气氛下摇动18小时。混合物用Arbacel(商标)过滤助剂过滤，残余物用乙醇充分洗涤减压蒸发合并的滤液和洗液，残余油分配在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间。分离有机层，水洗3遍，然后用盐水洗，再用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到一油状物，将其用硅胶色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶1)洗脱，得到胶状标题化合物(110mg)。TLC(CH2Cl2/C2H5OH/NH3;90∶10∶1)Rf＝0.3;[α]25＝+62°(甲醇，C＝0.10)计算分析C18H26N2O2S·0.05CH2Cl2理论值C 63.21;H 7.67;N 8.17实测值C 63.55;H 7.61;N 8.41实施例30(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐搅拌下，将琥珀酸(69mg)的热乙醇(3.5ml)溶液缓慢加到(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚游离碱(390mg)的乙醇(3.5ml)溶液。蒸发溶液，残余物先与乙醚、再与乙酸乙酯一起研制，得到固体状标题化合物(370mg)mp59-62℃[α]25＝+36°(甲醇，C＝0.10)。元素计算C18H26N2O2S·0.5C4H6O4·0.25CH3CO2C2H5·0.5H2O理论值C 59.00;H 7.42;N 6.68实测值C 59.17;H 7.37;N 6.73实施例31(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚氢溴酸盐在氮气氛下，将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.25g)、苯基乙烯基砜(0.19g)、三-邻甲苯基磷(0.075g)、乙酸钯(Ⅱ)(0.0125g)、三乙胺(0.25ml)和乙腈(2.5ml)的混合物回流加热42小时。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶1)洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.24g)。分析计算C22H24N2O2S·HBr·1/3CH2Cl2理论值C 54.77;H 5.29;N 5.72实测值C 55.00;H 4.85;N 5.58实施例32(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚将(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚氢溴酸盐(0.214g)和10%钯/炭(0.15g)于无水乙醇(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和水(2滴)混合物中的溶液在室温及氢气氛(15psi)下摇动18小时。混合物用C-盐(商标)过滤助剂过滤，残余物用乙醇充分洗涤。减压蒸发合并的滤液和洗液，残余物分配在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间。分离出有机层，用水洗三遍，然后用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后得到的胶状物在硅胶上色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶0.5)洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.096g)。分析计算C22H26N2O2S·H2O理论值C 65.97;H 7.05;N 7.00实测值C 65.51;H 6.77;N 7.45实施例33(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐将琥珀酸(95mg)的乙醇(5ml)溶液加到(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚游离碱(620mg)的乙醇(5ml)溶液中。蒸发溶液得到泡沫状标题化合物(680mg)[α]25＝+29°(甲醇，C＝0.10)。分析计算C22H26N2O2S·0.5C4H6O4·0.33C2H5OH·0.5H2O理论值C 63.59;H 6.92;N 6.01实测值C 63.52;H 6.91;N 6.12实施例34(R)-5-[2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基]-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在氮气氛下，将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.40g)、4-甲基苯基乙烯基砜(0.273g)、三-邻-甲苯基膦(0.085g)、乙酸钯(Ⅱ)(0.031g)、三乙胺(0.42g)和乙腈(20ml)的混合物回流加热16小时。混合物冷却，并分配在乙酸乙酯和10%碳酸氢钠水溶液之间。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，和蒸发。残余的澄油在硅胶上色谱分离。先用二氯甲烷/甲醇(90∶10)洗涤，再用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶0.25)洗脱，浓氨水的浓度逐渐提高到1%。蒸发含后面产物的馏分，得到泡沫状标题化合物(226mg)[α]25＝+71°(甲醇，C＝0.10)。分析计算C23H26N2O2S·0.15CH2Cl2理论值C 68.27;H 6.51;N 6.88实测值C 68.26;H 6.54;N 6.99实施例35(R)-5-[2-(4-甲基苯磺酰)乙基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在室温及氢气氛(15psi)下，将(R)-5-[2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基]-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.18g)和10%钯/炭(0.20g)于乙醇化盐酸[制于无水乙醇(25ml)和乙酰氯(35μl)]中的溶液摇动16小时。反应混合物用C-盐(商标)助滤剂过滤，残余物用乙醇充分洗涤。减压蒸发合并的滤液和洗液，残余物分配在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间。饱和有机层，用水洗三遍，然后用盐水洗，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到的胶状物在硅胶上色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶0.25)洗脱，得到泡沫状标题化合物(108mg)[α]＝+30°(甲醇，C＝0.10)分析计算C23H28N2O2S·0.05CH2Cl2理论值C 67.55;H 7.15;N 6.84实测值C 67.51;H 7.04;N 6.98权利要求1.一种制备式Ⅰ化合物的方法，其中n是0，1或2；R1是氢；R2选自氢，卤素，氰，OR4，-(CH2)m-(C=0)NR5R6，-(CH2)m-SO2NR5R6，-(CH2)m-NR7(C=0)R8，-(CH2)m-NR7SO2R8，-(CH2)m-S(O)xR8，-(CH2)m-NR7(C=0)NR5R6，-(CH2)m-NR7(C=0)OR9，和-CH=CH(CH2)yR10；R3选自氢和C1-C6直链或支链烷基；R4选自氢，C1-C6烷基和芳基；R5和R6相互无关地选自氢，C1-C6烷基，芳基，和C1-C3烷基-芳基或R5和R6合起来形成4，5或6元环；R7和R8相互无关地选自氢，C1-C6烷基，芳基，和C1-C3烷基-芳基；R9选自氢，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基；R10选自-(C=0)NR5R6和-SO2NR5R6，其中R5和R6定义如上，以及-NR7(C=0)R8，-NR7SO2R8，-NR7(C=0)NR5R6，-S(O)xR8和-NR7(C=0)OR9，其中R7，R8和R9定义如上；Y是0，1或2；X是1或2；m是0，1，2或3；且上述芳基和上述芳烷基的芳基部分相互独立地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可取代有1-3个取代基，后者选自C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和C1-C4烷氧基，该方法包括以下步骤(a)还原下式化合物其中Q是CH2或C=0，W是-CO2R11或R3，且R11是C1-C6烷基，苄基或芳基，且R1，R2和R11定义如上；(b)在R2是-CH=CH(CH2)yR10且R10定义如上的情况下，使用过渡金属催化法使式I化合物(其中R3是H或C1-C6直链或支链烷基，且R2是卤素，R1定义如上)与式CH2=CH(CH2)yR10化合物(其中R10定义如上)反应，或(c)使式I化合物(其中R3是氢且R1和R2定义如上)与式R3-Z化合物(其中R3是C1-C6直链或支链烷基且Z是卤素和碱)反应；以及需要的话，使式I化合物转化为其药用盐。2.按照权利要求1所述的方法，其中式Ⅰ化合物是一种R对映体。3.按照权利要求1所述的方法，其中对于式Ⅰ化合物，R1是H;R2是-(CH2)m-SO2NHR5，-(CH2)m-NHSO2R8，-(CH2)m-SO2R8，-(CH2)m-(C＝0)NHR5，或-(CH2)m-NH(C＝0)R8;R3是H或甲基;m，R和R5定义与权利要求1中相同。4.按照权利要求1所述的方法，所述式Ⅰ化合物选自(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-甲酰胺基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲基磺酰胺基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-N，N-二甲基氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐;(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-苯羰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-甲基磺酰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-2-丙基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;和(R)-5-(2-甲基磺酰胺基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。5.一种制备下式化合物的方法，其中W是-CO2R11或R3;Q是CH2或C＝0;n是0，1或2;R1是氢;R2选自氢，卤素，氰基，OR4，-(CH2)m-(C＝0)NR5R6，-(CH2)m-SO2NR5R6，-(CH2)m-NR7(C＝0)R8，-(CH2)m-NR7SO2R8，-(CH2)m-S(O)xR8，-(CH2)m-NR7(C＝0)NR5R6，-(CH2)m-NR7(C＝0)OR9，和-CH＝CH(CH2)yR10;x是1或2;m是0，1，2或3;R3选自H和C1-C6直链或支链烷基;R4选自H，C1-C6烷基，和芳基，R5和R6相互无关地选自H，C1-C6烷基，芳基，和C1-C3烷基-芳基或R5和R6合起来形成4，5或6元环;R7和R8相互无关地选自H，C1-C6烷基，芳基，和C1-C3烷基-芳基;R9选自H，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基;R10选自-(C＝0)NR5R6和-SO2NR5R6，其中R5和R6定义如上，和-NR7(C＝0)R8，-NR7SO2R8，-NR7(C＝0)NR5R6，-S(O)xR8和-NR7(C＝0)OR9，其中R7，R8，R9和X定义如上;Y是0，1或2;R11选自C1-C6烷基，苄基和芳基;且上述芳基和上述烷基-芳基的芳基部分相互独立地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可取代有1-3个取代基，后者选自C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和C1-C4烷氧基，该方法包括(a)在W是-CO2R11且R1，R2，R11，和Q定义如上的情况下，使式Ⅳ化合物(其中R1和R2定义如上)与式N-CO2R11-脯氨酸的酰卤及碱反应;或(b)在W是R3，Q是CH2且R2是-CH＝CH(CH2)yR10，且R1，R3和R10定义如上的情况下，用过渡金属催化法，使式Ⅴ化合物(其中R2是卤素，W是R3，Q是CH2且R1和R2定义如上)与式CH2＝CH(CH2)yR10化合物(其中R10定义如上)反应。6.按照权利要求5所述的方法，其中式Ⅴ化合物是R对映体。7.按照权利要求5所述的方法，其中所述式Ⅴ化合物是下式Ⅱ化合物其中n，R1，R2和R11按权利要求5中定义。8.按照权利要求7所述的方法，其中式Ⅱ化合物是R对映体。9.按照权利要求7所述的方法，其中对于式Ⅱ化合物，R是H;R2是-(CH2)m-SO2NHR5，-(CH2)m-NHSO2R6，-(CH2)m-SO2R8，-(CH2)m-(C＝0)NHR5或-(CH2)m-NH(C＝0)R8;m是0，1，2或3;R5是H，C1-C6烷基，芳基，或C1-C3烷基芳基;R11选自C1-C6烷基，苄基和芳基;以及上述芳基和上述芳烷基的芳基部分相互无关地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可取代有1-3个取代基，后者选自C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和C1-C4烷氧基。10.按照权利要求5所述的方法，其中所述式Ⅴ化合物是下式Ⅲ化合物其中n，R1，R3和R10按权利要求5中定义。11.按照权利要求10所述的方法，其中所述式Ⅲ化合物是R对映体。12.按照权利要求10所述的方法，其中对于所述式Ⅲ化合物，R1是氢;R3是氢或甲基;且R10是-SO2NHR5，NHSO2R8，-SO2R8，-(C＝0)NHR5或-NH(C＝0)R8，其中R5和R8按权利要求5中定义。全文摘要公开了下式化合物及其药用盐，其中各基团如说明书定义。它们是有用的精神治疗剂和有效的(5-HT)兴奋药，可用于治疗抑郁症、焦虑、进食不良、肥胖症、麻醉剂瘾、偏头痛、局部头痛、疼痛、与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛以及因缺乏血清素激活的神经传递产生的其它紊乱。文档编号C07D401/06GK1062529SQ9110992公开日1992年7月8日 申请日期1991年10月14日 优先权日1990年10月15日发明者J·E·梅卡, M·J·威斯 申请人:美国辉瑞有限公司