吲哚衍生物的制作方法

专利名称：吲哚衍生物的制作方法技术领域：本发明涉及新的吲哚衍生物及其药物上可接受的盐。更具体地说，本发明涉及具有药理活性、如对睾酮5α-还原酶等类似物的抑制活性的新的吲哚衍生物及其药理上可接受的盐，它们的制备方法，含有这类衍生物的药物组合物，以及这类衍生物在药品中的应用。因此，本发明的一个目的是提供一种新的吲哚衍生物和其药物上可接受的盐，它们可用作睾酮5α-还原酶抑制剂。本发明的另一个目的是提供上述吲哚衍生物或其盐的制备方法。本发明的再一个目的是提供含有上述吲哚衍生物或其药物上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。本发明还有一个目的是提供上述吲哚衍生物或其药物上可接受的盐在药品中的用途，例如作为睾酮5α-还原酶抑制剂，用于治疗或防止由睾酮5α-还原酶介导的人类或动物的疾病，如脱发、痤疮类，前列腺病态等。本发明的吲哚衍生物是新的，并且可用式(Ⅰ)表示 式中R1是羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基，R2是氢，低级烷基或卤素，R3和R4各自为氢或低级烷基，R5是芳(低级)烷基，可带有适当的取代基，A是羰基，磺酰基或低级亚烷基。根据本发明，目的化合物(Ⅰ)可用下述方法制备。其中R1，R2，R3，R4，R5和A各自的定义如上所述，X是酸基。化合物(Ⅰ)的合适的盐为通常的无毒的、药物上可接受的盐，并且可以包括与碱形成的盐或一种酸加成盐，例如与一种无机碱所成的盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐、铯盐等)，碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐;与一种有机碱所成的盐，例如，一种有机胺盐(如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N′-二苄基乙二胺盐等)，等;一种无机酸加成盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等);一种有机羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等);与一种碱或酸性氨基酸(如精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)所成的盐;等等，较好的实例是一种酸加成盐。在本说明书的以上和随后的叙述中，本发明范围内所包括的各种定义的合适的实例和说明解释如下。术语“低级”意思是1-6个碳原子，较好是1-4个碳原子，除非另外注明。合适的“低级烷基”可包括含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，等等，较好的是含1-4个碳原子的烷基。术语“羧基(低级)烷基”指的是被羧基取代的上述低级烷基，其合适的实例可包括羧甲基，羧乙基，羧丙基，羧丁基，羧戊基，羧己基等。术语“被护的羧基(低级)烷基“指的是其中羧基被常规保护基保护的(如酯化的羧基)上述羧基(低级)烷基。其中酯部分的较好的实例可包括低级烷基酯(如甲基酯，乙基酯，丙基酯等)，芳(低级)烷基酯(如三苯甲酯，二苯甲基酯，苄基酯等)等类似酯。合适的“可含有合适取代基的芳(低级)烷基”可包括一个常规基团如芳(低级)烷基(如三苯甲基，二苯甲基，苄基，苯乙基，萘甲基等)，取代的芳(低级)烷基，例如，被选自上述低级烷基和下述囟素的基团取代的芳(低级)烷基〔如双(甲基苯基)甲基，双(丙基苯基)甲基，双(丁基苯基)甲基，双(异丁基苯基)甲基，双(氯苯基)甲基等〕，以类似基团，较好的是被低级烷基取代的二苯甲基。术语“卤素”指的是氟，氯，溴和碘。合适的“低级亚烷基”指的是直链或支链的二价低级链烷，如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，1，2-亚丙基等。合适的“酸基”可包括囟素(如氟，氯，溴，碘)，酰氧基(如乙酰氧基，甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等)等类似基团。具体地说，R1，R2，R3，R4，R5和A的较好的实例如下所述。R1是羧基(低级)烷基，如(羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基等等);R2是氢;低级烷基，更好是C1-C4烷基(如甲基等);或卤素(如氯等)，R3是氢;或低级烷基，更好是C1-C4烷基(如甲基等)，R4是氢;或低级烷基，更好是C1-C4烷基(如甲基等)，R5是芳(低级)烷基，如单或二或三苯基(低级)烷基，它们被选自低级烷基和卤素的基团取代，更好是被选自C1-C4烷基和囟素的基团取代的单或二或三苯基(C1-C4)烷基，〔如双(丙基苯基)甲基，双(异丁基苯基)甲基，双(氯苯基)甲基，等等〕;和A是羰基;磺酰基;或低级亚烷基，更好是C1-C4亚烷基(如亚甲基等)。化合物(Ⅰ)的吲哚骨架上的R1和R2基团可连接在其除1-位之外的任意位上。制备本发明目的化合物(Ⅰ)的方法详细解释如下。方法目的化合物(Ⅰ)或其盐可通过式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物反应制得。化合物(Ⅱ)的合适的盐可以参照为化合物(Ⅰ)举出的盐的实例。该反应通常在溶剂中进行，如醇类〔如甲醇，乙醇等〕，二氯甲烷，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙醚或对该反应无不利影响的任何其他溶剂。该反应可以在一种无机或有机碱存在下进行，如碱金属氢氧化物〔如氢氧化钠，氢氧化钾等〕，碱金属碳酸盐〔如碳酸钠，碳酸钾等〕，碱金属碳酸氢盐〔如碳酸氢钠，碳酸氢钾等〕，三(低级)烷基胺〔如三甲基胺，三乙基胺，乙基二异丙基胺等〕，吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶，二甲基吡啶，4-二甲胺基吡啶等〕，或其类似物。在所用的碱为液体时，它也可以作为溶剂使用。反应温度不严格，可以在冷却、室温或在温热或加热条件下进行。原料化合物(Ⅱ)是新的，可以用下述方法(其详细步骤在下述制备实施例中表明)或常规方法制备。方法A 方法B 其中R1，R2，R3，R4和A各自定义如上所述，R1a是被护的羧基(低级)烷基，R1b是羧基(低级)烷基，Xa是酸基。方法A，B和C可按常规方式进行。本发明目的化合物(Ⅰ)可按常规方式分离和纯化，例如提取，沉淀，分级结晶，重结晶，层析和类似方法。这样得到的目的化合物(Ⅰ)可通过常规方法转变为其盐。本发明目的化合物(Ⅰ)可用作睾酮5α-还原酶抑制剂，它对由睾酮5α-还原酶介导的疾病有治疗效果，这些疾病例如前列腺病态，前列腺肥大，前列腺癌，脱发，多毛症(如妇女多毛症等)，产生雄性征的脱发(或男型脱发)，痤疮(如普通粉刺，丘疹等)，其他的过度雄性征等疾病。为了说明目的化合物(Ⅰ)的可用性，本发明的代表性化合物的药理活性阐明如下。〔1〕试验化合物4-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰基]吲哚-3-基〕丁酸(以后称为化合物①)〔2〕对大鼠睾酮5α-还原酶的抑制活性试验方法ⅰ)材料1，2，6，7-3H-睾酮(85-105居里/毫摩尔)1，2，6，7-3H-睾酮(85-105居里/毫摩尔)是1，2，6，7-3H-睾酮和睾酮的混合物，其中每毫摩尔睾酮包括85-105居里的1，2，6，7-3H-睾酮，购自New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A.。Aquazol-2(Aquazol-2 Universal LSC Cocktail)商标，购自New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A.。ⅱ)前列腺睾酮5α-还原酶的制备将成熟的Spraque-Dawley雄性大鼠(7-8周龄)用乙醚麻醉后宰杀。剖割腹前列腺，使其与囊脱离，通过在几毫升冰冷的介质A中置换来测量它们的体积，介质A是0.32M蔗糖，0.1mM二硫苏糖醇和20mM磷酸钠，pH6.5。除非另有规定，下述步骤都是在0-4℃进行的。将前列腺沥干，切碎，然后用Pyrex玻璃匀浆器在3-4倍组织体积的介质A中匀浆。于3000g差式离心15分钟，将匀浆液分级。将所得小球再悬浮于介质A中。悬浮液(20-30毫克蛋白质/毫升)贮存于-80℃。ⅲ)睾酮5α-还原酶试验反应溶液中含有1mM二硫苏糖醇，40mM磷酸钠pH6.5，50μM NADPH，1，2，6，7-3H-睾酮/睾酮(2.2×10-9M)和上面制备的悬浮液(0.8毫克蛋白质)，总体积565微升。加入试验化合物，于10微升10%乙醇中。而对照管中加入同样体积的10%乙醇。加入酶悬浮液后反应开始。在37℃培养30分钟后，用1毫升乙酸乙酯提取反应液。取50微升乙酸乙酯相进行层析，Merck硅胶塑料板Kieselgel 60 F254，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)作展开剂。将塑料板风干并切出睾酮和5α-二氢睾酮的斑点。用Packard闪烁计(PACKARD TRI-CARB 4530)在5毫升Aquazol-2中计数，计算抑制比。〔3〕试验结果化合物 IC50(M)① 7.6×10-8在用于治疗或预防时，本发明的目的化合物(Ⅰ)以常规药物制剂形式使用，其中含有上述化合物作为活性成分，混合有药物上可接受的载体，例如有机或无机的固体或液体的、适合于口服、非肠道使用和外部使用的赋形剂。药物制剂可以是固体形式的，例如片剂、粒剂、粉剂、胶囊，或液体形式的，如溶液、悬浮液、糖浆、乳液、柠檬水、洗剂等。如果需要，上述制剂中还可以包括助剂物质，稳定剂，润湿剂和其他常用添加剂如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。虽然化合物(Ⅰ)的剂量可以随病人的年龄、状况，疾病或症状的种类，使用的化合物(Ⅰ)的种类等而变化。通常可以给病人使用每天0.01毫克至约500毫克或甚至更多的量。在治疗疾病时，可以使用本发明目的化合物(Ⅰ)的约0.05毫克、0.1毫克、0.25毫克、0.5毫克、1毫克、20毫克、50毫克、100毫克的平均单剂量。为了说明本发明，给出下述制备实例和实施例。制备实例1在室温下往3-吲哚丁酸(25克)和碳酸钾(20克)在二甲基甲酰胺(150毫升)中的溶液里加入苄基溴(21克)。搅拌4小时后，将混合物倒入冰和稀盐酸(300毫升)中。用乙酸乙酯(150毫升)提取有机层，用水(150毫升×3)洗涤提取液，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后，残留物用正己烷结晶，得到固体4-(3-吲哚基)丁酸苄酯(33.9克)。mp55℃NMR(CDCl3，δ)2.10(2H，m)，2.43(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)，7.16(1H，dt，J＝2Hz，7Hz)，7.30(1H，m)，7.33(5H，s)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.9(1H，br s)制备实例2往4-(3-吲哚基)丁酸苄酯(33.70克)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液里加入三乙胺(30毫升)、4-二甲基胺基吡啶(1.22克)和3-硝基苯甲酰氯(30.0克)。回流16小时后，往混合物中加入3-硝基苯甲酰氯(10.5克)和三乙胺(5毫升)。使混合物回流19小时，在0℃加入3-二甲胺基丙基胺(15毫升)。混合物用稀盐酸(200毫升×2)和水(200毫升×4)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到固体4-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸苄酯(47.61克)。mp89℃IR(CDCl3，δ)2.00(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.06(2H，s)，6.93(1H，s)，7.30(5H，s)，7.35(1H，m)，7.40(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，8.05(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.48(1H，m)，8.60(1H，m)制备实例3在1，4-二噁烷(500毫升)和甲醇(500毫升)的混合物中，用10%钯/碳，将4-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸苄酯(47.31克)氢化17小时。滤出催化剂以后，真空蒸发滤液。往残留物中加入1N盐酸(120毫升)，得到4-〔1-(3-氨基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸盐酸盐(34.75克)。mp181-183℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.00(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，7.00(1H，s)，7.35(3H，m)，7.5-7.8(4H，m)，8.35(1H，dt，J＝2Hz，8Hz)制备实例4在0℃往硝酸(d＝1.42∶20毫升)和硫酸(d＝1.84∶20毫升)的混合物中加入2，3-二甲基苯甲酸(6.0克)。搅拌3小时后，将混合物倒入冰水(300毫升)中。有机层用乙酸乙酯(100毫升)提取并用水(100毫升×3)洗涤。溶液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物用硅胶柱纯化，得到黄色固体2，3-二甲基-5-硝基苯甲酸(1.80克)。NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.43(3H，s)，2.58(3H，s)，8.14(1H，d，J＝2Hz)，8.56(1H，d，J＝2Hz)制备实例5往2，3-二甲基-5-硝基苯甲酸(1.7克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液里加入草酰氯(1.0毫升)和二甲基甲酰按(0.05毫升)。在室温下搅拌溶液1小时后，真空除去溶剂。残留物溶解在四氢呋喃(20毫升)中。于0℃往此溶液中加入苯酚钠(20毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液。将混合物搅拌30分钟后倒入稀盐酸(110毫升)中。有机层用乙酸乙酯(50毫升)提取，用水(50毫升×3)洗涤。溶液用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。残留物用硅胶柱纯化，得到黄色固体2，3-二甲基-5-硝基苯甲酸苯酯(1.50克)。NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，2.65(3H，s)，7.2-7.6(5H，m)，8.23(1H，d，J＝2Hz)，8.78(1H，d，J＝2Hz)制备实例6往4，4′-二氯二苯酮(2.51克)在异丙醇(15毫升)中的溶液中加入硼氢化钠(0.45克)。将混合物在50℃搅拌4小时后倒入稀盐酸(60毫升)中。有机层用乙酸乙酯(20毫升)提取，用水洗涤(30毫升×2)。用硫酸镁干燥溶液。真空除去溶剂，得到无色油状物双(4-氯苯基)甲醇(2.50克)。NMR(CDCl，δ)5.70(1H，s)，7.2-7.4(8H，m)制备实例7往双(4-氯苯基)甲醇(2.0克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液里加入草酰氯(1毫升)。将混合物搅拌4小时，真空除去溶剂。残留物溶解在正己烷(20毫升)中进行过滤。真空除去溶剂，得到无色油状双(4-氯苯基)甲基氯(2.15克)。NMR(CDCl，δ)6.06(1H，s)，7.32(8H，s)。制备实例8将3-(氯甲酰基)丙酸甲酯(3毫升)和氯化铝(6.50克)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物在20℃搅拌1小时。在20℃下将2-甲基吲哚(3克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液加入该混合物中，将所得混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯和1N盐酸的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残留物在硅胶(100克)上进行柱层析纯化，用氯仿淋洗，用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶，得到4-(2-甲基吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯(908毫克)，浅棕色晶体。mp145-147℃NMR(CDCl3and CD3OD，δ)2.65(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，7.10-7.38(3H，m)，7.92-8.08(1H，m)制备实例9按照制备实例8的类似方法，制得下述化合物。(1)4-(5-氯-吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯mp150-153℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，3.24(2H，t，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，7.20(1H，dd，J＝1.5，8Hz)，7.30-7.42(2H，m)，8.00(1H，d，J＝1.5Hz)，8.32(1H，s)(2)5-(3-吲哚基)-5-氧代戊酸甲酯mp183℃NMR(DMSO-d6，δ)1.90(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.60(3H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.30(1H，d，J＝3Hz)(3)6-(3-吲哚基)-6-氧代己酸甲酯mp130℃NMR(CDCl3，δ)1.64(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，2.87(2H，t，J＝7Hz)，3.59(3H，s)，7.1-7.3(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.33(1H，s)制备实例10在0℃往4-(2-甲基吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯(2.0克)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液里加入甲硼烷在四氢呋喃中的溶液(1M，16.5毫升)。在0℃搅拌30分钟后，将该混合物倒入乙酸乙酯和盐水的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，残留物用硅胶(50克)进行柱层析纯化，用氯仿淋洗，得到4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯(1.67克)，黄色油状物。NMR(CDCl3，δ)1.85-2.09(2H，m)，2.25-2.40(5H，m)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，3.60(3H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.29(1H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.75(1H，broad s)制备实例11在25℃用20分钟将三氟化硼乙醚配合物(4.2毫升)加到4-(5-氯吲哚-3-基)-4-氧代丁酸甲酯(3.00克)和硼氢化钠(0.855克)在四氢呋喃(100毫升)中的混合物中。混合物在25℃搅拌3小时后，加入丙酮(5毫升)。将该反应混合物倒入乙酸乙酯和1N盐酸混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂后，残留物用硅胶(200毫升)进行柱层析纯化，用氯仿淋洗，再用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶，得到4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸甲酯(989毫克)，无色晶体。mp74-75℃NMR(CDCl3，δ)1.93-2.13(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝8，2.5Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，broad s)制备实例12按照制备实例11的类似方法，制得下述化合物。(1)5-(3-吲哚基)戊酸甲酯mp56-57℃NMR(CDCl3，δ)1.7-1.8(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7-2.9(2H，m)，6.98(1H，m)，7.0-7.3(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝2，7.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.93(1H，broad s)(2)6-(3-吲哚基)己酸甲酯mp89℃NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.9(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，s)，7.0-7.3(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.92(1H，broad s)制备实例13在20℃往4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯(1.65克)在甲醇(50毫升)中的溶液加入1N氢氧化钠(18毫升)，混合物在20℃搅拌3小时。蒸发溶剂后，残留物倒入乙酸乙酯和1N盐酸混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，结晶残留物用己烷洗涤，得到4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸(1.23克)，为红棕色晶体。mp85-87℃NMR(CDCl3，δ)1.85-2.10(2H，m)，2.28-2.45(5H，m)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，7.00-7.18(2H，m)，7.18-7.30(1H，m)，7.40-7.54(1H，m)，7.70(1H，broad s)制备实例14按照制备实例13的类似方法，制得下述化合物。(1)4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸mp139-141℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.98-2.14(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，7.28(1H，d，J＝10Hz)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)(2)5-(3-吲哚基)戊酸mp105℃NMR(CDCl3，δ)1.7-1.9(4H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，m)，7.0-7.3(2H，m)，7.34(1H，m)，7.60(1H，m)，7.91(1H，broad s)(3)6-(3-吲哚基)己酸mp142℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)制备实例15在25℃将4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸(1.50克)、苄基溴(1.10克)和碳酸钾(0.987克)在N，N-二甲基甲酰胺(12毫升)中的混合物搅拌4.5小时。将该混合物倒入乙酸乙酯和1N盐酸的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂以后，残留物通过硅胶(40克)层析，用己烷和乙酸乙酯(10∶1)混合物淋洗，得到4-(5-氯吲哚-3-基)丁酸苄酯(1.40克)，为浅黄色结晶。mp46-47℃NMR(CDCl3，δ)1.92-2.18(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，5.14(2H，s)，6.98(1H，s)，7.14(1H，d，J＝10Hz)，7.21-7.51(6H，m)，7.53(1H，s)，7.95(1H，broad s)制备实例16按照制备实例15的类似方法，制得下述化合物。(1)2-(3-吲哚基)乙酸苄酯mp69-70℃NMR(CDCl3，δ)3.84(2H，s)，5.15(2H，s)，7.0-7.3(3H，m)，7.32(5H，s)，7.3-7.4(1H，m)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，8.08(1H，broad s)(2)3-(3-吲哚基)丙酸苄酯mp69-70℃NMR(CDCl3，δ)2.5-2.6(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，4.87(2H，s)，6.72(1H，m)，6.8-7.0(2H，m)，7.0-7.2(5H，m)，7.3-7.5(2H，m)(3)5-(3-吲哚基)戊酸苄酯mp76℃NMR(CDCl3，δ)1.7-1.8(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，5.10(2H，s)，6.95(1H，m)，7.0-7.3(2H，m)，7.33(5H，s)，7.58(1H，m)，7.90(1H，broad s)(4)6-(3-吲哚基)己酸苄酯mp72℃NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.37(2H，t，J＝9.5Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.95(1H，d，J＝2Hz)，7.0-7.3(2H，m)，7.3-7.4(6H，m)，7.59(1H，dd，J＝2，7.5Hz)，7.90(1H，broad s)制备实例17将4-(2-甲基吲哚-3-基)丁酸(600毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液在20℃下加到氢化钠(在矿物油中的60%分散体，243毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的悬浮液中，混合物在20℃搅拌1小时。在-35℃下往此混合物中加入3-硝基苯甲酸苯酯(671毫克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，将所得混合物在同样温度下搅拌2小时。将混合物倒入乙酸乙酯和1N盐酸的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂以后，残留物通过硅胶(25克)柱层析，用己烷和乙酸乙酯(10∶1至1∶1)混合物淋洗，得到4-〔2-甲基-1-(3-硼基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸(749毫克)，黄色结晶。mp158-160℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.85-2.06(2H，m)，2.26-2.50(5H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，dt，J＝8，1.5Hz)，7.20(1H，dt，J＝8，1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，8.03(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.50(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.58(1H，dif-d)制备实例18按照制备实例17的类似方法，制得下述化合物。(1)4-〔1-(4-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)2.1-1.9(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.60(1H，m)，7.82(2H，d，J＝10Hz)，8.35(3H，m)(2)4-〔1-(2，3-二甲基-5-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.32(3H，s)，2.42(2H，t，7.5Hz)，2.50(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.70(1H，br s)，7.3-7.7(3H，m)，8.12(1H，d，J＝2Hz)，8.20(1H，d，J＝2Hz)，8.5(1H，br s)制备实例19往氢化钠(在矿物油中的60%分散体)(0.59克)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的悬浮液中加入4-(3-吲哚基)丁酸(1.0克)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌30分钟，冷至-40℃。往此混合物中加入3-硝基苄基溴(1.06克)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液。该混合物在-40℃搅拌20分钟，在乙酸乙酯和7%盐酸之间分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物用异丙醚洗涤，得到4〔1-(3-硝基苄基)吲哚-3-基〕丁酸，白色粉末(1.20克)。mp121℃NMR(CDCl3，δ)1.9-2.2(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，5.39(2H，s)，7.00(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.46(1H，t，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，8.03(1H，s)，8.11(1H，d，J＝7.5Hz)制备实例20按照制备实例2的类似方法，制得下述化合物。(1)4-〔5-氯-1-〔3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸苄酯mp134-135℃NMR(CDCl3，δ)1.93(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，6.99(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，8.08(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，dif-dd，J＝8Hz)，8.60(1H，dif-d)(2)2-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕乙酸苄酯mp126℃NMR(CDCl3，δ)3.78(2H，s)，5.15(2H，s)，7.20(1H，s)，7.30(5H，s)，7.2-7.5(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.74(1H，t，J＝7.5Hz)，8.0-8.1(1H，m)，8.4-8.5(2H，m)，8.6(1H，m)(3)3-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丙酸苄酯mp125℃NMR(CDCl3，δ)2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.96(1H，s)，7.2-7.5(7H，m)，7.6(1H，m)，7.72(1H，t，J＝7.5Hz)，7.9-8.0(1H，m)，8.4-8.6(3H，m)(4)5-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕戊酸苄酯mp102-103℃NMR(CDCl3，δ)1.6-1.9(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，5.08(2H，s)，6.95(1H，s)，7.33(5H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.56(1H，m)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(1H，m)，8.39(1H，m)，8.46(1H，m)，8.60(1H，m)(5)6-〔1-(3-硝基苯甲酰基)吲哚-3-基〕己酸苄酯mp85℃NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，5.10(2H，s)，6.92(1H，s)，7.33(5H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，8.05(1H，dt，J＝7.5，2Hz)，8.38(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，8.46(1H，dt，J＝7.5，2Hz)，8.60(1H，t，J＝2Hz)(6)4-〔1-(3-硝基苯磺酰基)吲哚-3-基〕丁酸苄酯NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.11(2H，s)，7.2-7.5(9H，m)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，8.00(1H，d，J＝7.5Hz)，8.13(1H，m)，8.33(1H，m)，8.68(1H，m)制备实例21往4-〔1-(3-硝基苯磺酰基)吲哚-3-基〕丁酸苄酯(1.95克)在1，4-二噁烷(15毫升)中的溶液中加入1N氢氧化钠(8毫升)。将该混合物搅拌2小时，倒入稀盐酸中。有机层用乙酸乙酯(30毫升)提取，用水(30毫升×3)洗涤。该溶液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物用异丙醚结晶，得到黄色固体4-〔1-(3-硝基苯磺酰基)吲哚-3-基〕丁酸(1.45克)。NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.0(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，t，7.5Hz)，7.2-7.5(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.70(1H，s)，7.88(1H，t，J＝7.5Hz)，8.00(1H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，m)，8.50(1H，m)，8.62(1H，m)制备实例22往4-〔1-(3-硝基苯磺酰基)吲哚-3-基〕丁酸(1.0克)在1，4-二噁烷(15毫升)和甲醇(15毫升)中的溶液中加入10%钯/碳(0.93克)。该混合物在室温氢解8小时。滤除催化剂，真空除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，得到黄色固体4-〔1-(3-氨基苯磺酰)吲哚-3-基〕丁酸(0.13克)。NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.0(2H，m)，2.22(2H，t，J＝7.5Hz)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，6.9-7.4(5H，m)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)制备实例23按照制备实例22的类似方法，制得下述化合物。4-〔1-(5-氨基-2，3-二甲基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.20(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.70(1H，br s)，7.2-7.7(5H，m)，8.40(1H，br s)制备实例24往4-〔5-氯-1-(3-硝基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸苄酯(1.3克)在甲醇(35毫升)、1，4-二噁烷(35毫升)和水(5毫升)混合物中的溶液中加入10%钯/活性碳(400毫克)，该混合物在氢气氛下(3大气压)和20℃搅拌4小时。滤除催化剂，蒸发滤液。残留物用硅胶(40克)层析，用2%甲醇/氯仿淋洗，得到4-〔1-(3-氨基苯甲酰)-5-氯吲哚-3-基〕丁酸(731毫克)，浅黄色晶体。mp139-143℃NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.88-2.15(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，6.90-7.22(4H，m)，7.22-7.42(2H，m)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，8.30(1H，d，J＝8Hz)制备实例25按照制备实例24的类似方法，制得下述化合物。(1)5-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕戊酸mp117-118℃NMR(CDCl3，δ)1.6-1.9(4H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，6.9(1H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.3-7.5(3H，m)，7.54(1H，m)，8.39(1H，m)(2)2-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕乙酸NMR(CDCl3-CD3OD，δ)3.70(2H，s)，6.9(1H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.3-7.5(4H，m)，7.6(1H，m)，8.4(1H，m)(3)3-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丙酸mp148℃NMR(CD3OD-CDCl3，δ)2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，6.8-6.9(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.5(4H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)(4)6-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕己酸NMR(CDCl3，δ)1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.06(1H，s)，7.15(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.5(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，8.40(1H，dd，J＝7.5，2Hz)制备实例26往4-〔2-甲基-1-(3-硝基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸(600毫克)在甲醇(30毫升)和1，4-二噁烷(30毫升)的混合物中的溶液中加入10%钯/活性碳(300毫克)，该混合物在20℃和3大气压氢气下搅拌45分钟。滤出催化剂，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析(25毫升)，用氯仿和甲醇(10∶1)混合物淋洗，得到4-〔1-(3-氨基苯甲酰)-2-甲基吲哚-3-基〕丁酸(490毫克)，黄色泡沫。NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.85-2.10(2H，m)，2.25-2.47(5H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，6.85-7.35(7H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)制备实例27按照制备实例26的类似方法，制得下述化合物。(1)4-〔1-(4-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，6.75(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，s)，7.4-7.2(2H，m)，7.7-7.5(3H，m)，8.30(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)(2)4-〔1-(3-氨基苄基)吲哚-3-基〕丁酸mp135℃NMR(CD3OD，δ)1.99(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，6.4-6.7(3H，m)，6.9-7.2(4H，m)，7.25(1H，m)，7.54(1H，m)实施例1在室温下往4-〔1-(3-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸盐酸盐(14.5克)和二异丙基乙基胺(22毫升)在二氯甲烷(300毫升)中的溶液中加入双(4-异丁基苯基)甲基溴(14.5克)。搅拌15小时后，往混合物中加入二异丙基乙基胺(7毫升)和双(4-异丁基苯基)甲基溴(2.0克)。该混合物在室温搅拌6小时，用7%盐酸(50毫升)酸化。将有机层分出，用水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，残留物用硅胶(200克)进行柱层析，用氯仿淋洗，得固体4-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰基〕吲哚-3-基〕丁酸(23.15克)。mp74.76℃NMR(CDCl3，δ)0.87(12H，d，J＝7.5Hz)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，2.40(2H，m)，2.43(4H，d，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，6.90(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.10(5H，m)，7.1-7.4(7H，m)，7.55(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.35(1H，d，J＝8Hz)实施例2在20℃将4-〔1-(3-氨基苯甲酰基)-2-甲基吲哚-3-基〕丁酸(587毫克)，双(4-异丁基苯基)甲基氯(905毫克)和二异丙基乙基胺(754毫克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物搅拌14小时。将该混合物倒入乙酸乙酯和1N盐酸的混合物中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂以后，残留物通过硅胶(50毫升)层析，用氯仿和甲醇(50∶1)混合物淋洗，得到4-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰基〕-2-甲基吲哚-3-基〕丁酸(720毫克)。NMR(CDCl3，δ)0.75(12H，d，J＝7.5Hz)，1.65-2.06(4H，m)，2.25(3H，s)，2.32-2.50(6H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，5.48(1H，s)，6.75-7.30(15H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)实施例3按实施例2的类似方法，制得下述化合物(1)4-〔1-〔3-〔双(3-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰基〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.81(1H，d，J＝7.5Hz)，1.62-2.12(4H，m)，2.30-2.50(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.74-6.90(1H，m)，6.90＝7.46(14H，m)，7.48-7.60(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)(2)4-〔1-〔5-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕-2，3-二甲基苯甲酰基〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.85(12H，d，J＝7.5Hz)，1.7-2.0(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.02(3H，s)，2.17(3H，s)，2.3-2.5(6H，m)，2.6-2.8(2H，m)，5.42(1H，s)，6.40(1H，s)，6.80(1H，br s)，7.0-7.4(13H，m)，7.5-7.6(1H，m)(3)4-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯磺酰基〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7.5Hz)，1.7-2.0(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.5Hz)，2.45(4H，d，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，5.32(1H，s)，6.5-6.7(1H，m)，7.0-7.3(14H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)实施例4往4-〔1-(3-氨基苯甲酰基)吲哚-3-基〕丁酸(1.0克)和二异丙基乙基胺(1.3克)在四氯化碳(20毫升)中的溶液中加入双(4-氯苯基)甲基氯(0.84克)。该混合物回流6小时，真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(20毫升)和稀盐酸(30毫升)中，用水(30毫升×3)洗涤。该溶液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残留物用硅胶柱纯化，得到黄色固体4-〔1-〔3-〔双(4-氯苯基)甲基氨基〕苯甲酰基〕吲哚-3-基〕丁酸(1.19克)。NMR(CDCl3，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.5Hz)，2.68(2H，t，7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，6.85(1H，m)，7.00(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.35(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)实施例5在20℃将4-〔1-(3-氨基苯甲酰)-5-氯吲哚-3-基〕丁酸(700毫克)，双(4-异丁基苯基)甲基溴(705毫克)和二异丙基乙基胺(620毫克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物中搅拌1小时，然后加入双(4-异丁基苯基)甲基溴(150毫克)和二异丙基乙基胺(70毫克)。在20℃搅拌3小时后，将该混合物倒入冰冻的1N盐酸中。分出有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂以后，残留物通过硅胶(20克)层析，用己烷和乙酸乙酯(10∶1到1∶1)混合物淋洗，得到4-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕-5-氯吲哚-3-基〕丁酸(803毫克)。NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.70-2.10(4H，m)，2.32-2.50(6H，m)，2.65(2H，t)，5.50(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.83-7.02(3H，m)，7.06(4H，d，J＝8Hz)，7.10-7.38(6H，m)，7.50(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，d，J＝8Hz)实施例6按照实施例5的类似方法，制得下述化合物。(1)2-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰基〕吲哚-3-基〕乙酸mp90-92℃NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7Hz)，1.87(2H，m)，2.47(4H，d，J＝7Hz)，3.70(4H，s)，5.53(2H，s)，7.13(4H，d，J＝7.5Hz)，7.26(4H，d，J＝7.5Hz)，6.8(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.5(4H，m)，7.6(1H，m)，8.40(1H，d，J＝8Hz)(2)3-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰基〕吲哚-3-基〕丙酸mp73-76℃NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.83(2H，m)，2.43(4H，d，J＝7Hz)，2.69(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，5.50(1H，s)，6.7-6.8(1H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.10(4H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，d，J＝8Hz)，7.1-7.5(4H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)(3)5-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕戊酸mp70-73℃NMR(CDCl3，δ)0.89(12H，d，J＝7Hz)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.45(4H，d，J＝7Hz)，2.6-2.7(2H，m)，5.50(1H，s)，6.73(1H，m)，6.93(1H，m)，6.99(1H，m)，7.10(4H，d，J＝8Hz)，7.24(4H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.52(1H，m)，8.35(1H，m)(4)6-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕己酸mp65-70℃NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7Hz)，1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.82(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2.44(4H，d，J＝7Hz)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，5.50(1H，s)，6.73(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(4H，d，J＝8Hz)，7.23(4H，d，J＝8Hz)，6.9-7.4(6H，m)，7.52(1H，m)，8.35(1H，d，J＝7.5Hz)(5)4-〔1-〔3-双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苄基〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.88(12H，d，J＝7.5Hz)，1.7-2.0(2H，m)，1.9-2.2(2H，m)，2.3-2.5(2H，t，J＝7.5Hz)，2.43(4H，d，J＝7Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，5.12(2H，s)，5.35(1H，s)，7.0-7.3(5H，m)，6.28(1H，br s)，6.43(1H，t，J＝8Hz)，6.86(1H，s)，7.06(4H，d，J＝8Hz)，7.19(4H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，m)实施例7往4-〔1-(4-氨基苯甲酰)吲哚-3-基〕丁酸(1.5克)和吡啶(0.91克)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入双(4-正丙基苯基)甲基溴(2.29克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。该混合物在室温搅拌1小时，倒入稀盐酸中。分出有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，残留物用硅胶(50克)进行柱层析纯化，用氯仿加2%甲醇作淋洗剂。合并适当的级分并进行蒸发，得到4-〔1-〔4-双(4-正丙基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕丁酸(1.47克)。NMR(CDCl3，δ)0.96(6H，t，J＝7.5Hz)，1.5-1.7(4H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7Hz)，2.48(4H，t，J＝8Hz)，2.77(2H，t，J＝7Hz)，5.56(1H，s)，6.59(2H，d，J＝9Hz)，7.1-7.7(14H，m)，8.28(1H，dd，J＝1，8.5Hz)实施例8按照实施例7的类似方法，制得下述化合物。4-〔1-〔4-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕丁酸NMR(CDCl3，δ)0.90(12H，d，J＝7.5Hz)，1.9-1.7(2H，m)，2.1-1.9(2H，m)，2.5-2.4(2H，m)，2.47(4H，d，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，5.58(1H，s)，6.58(2H，d，J＝8Hz)，7.4-7.0(10H，m)，7.7-7.5(4H，m)，8.28(1H，d，J＝8Hz)实施例9在0℃往4-〔1-〔3-〔双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕丁酸(35.0克)在异丙醚(150毫升)中的溶液里加入4N盐酸在1，4-二烷中的溶液(15毫升)，使混合物在冰箱中放置过夜。过滤收集沉淀，用异丙醚洗涤，得4-〔1-〔3-双(4-异丁基苯基)甲基氨基〕苯甲酰〕吲哚-3-基〕丁酸盐酸盐(25.3克)，浅黄色晶体。mp130℃NMR(CDCl3，δ)0.80(12H，d，J＝7.5Hz)，1.75(2H，m)，2.05(2H，m)，2.35(2H，m)，2.35(4H，d，J＝7.5Hz)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，5.55(1H，s)，6.85(1H，s)，7.00(4H，d，J＝8Hz)，7.48(4H，d，J＝8Hz)，7.4-7.8(7H，m)，8.42(1H，dd，J＝8，15Hz)权利要求1.下式所示的化合物或其药物上可接受的盐其中R1是羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基，R2是氢，低级烷基或卤素，R3和R4各自为氢或低级烷基，R5是芳(低级)烷基，它可带有适当的取代基，A是碳基，磺酰基或低级亚烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中R5是被低级烷基或卤素取代的单或二或三苯基(低级)烷基。3.权利要求2所述的化合物，其中R5是被低的烷基或卤素取代的二苯甲基。4.权利要求3所述的化合物，其中R1是羧甲基，羧乙基，羧丙基，羧丁基或羧戊基，R2是氢，甲基或氯，R3和R4各自为氢或甲基，R5是双(丙基苯基)甲基，双(异丁基苯基)甲基或双(氯苯基)甲基。5.权利要求4所述的化合物，其中R2，R3和R4各自为氢，A是羰基。6.权利要求5所述的化合物，即4-[1-[3-[双(4-异丁基苯基)甲基氨基]苯甲酰]吲哚-3-基]丁酸或其盐酸盐。7.下式所示化合物或其盐的制备方法，其中R1是羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基，R2是氢，低级烷基或卤素R3和R4各自为氢或低级烷基，R5是芳(低级)烷基，它可带有适当的取代基，A是羰基，磺酰基或低级亚烷基，该方法包括使下式所式化合物或其盐与式X-R5所示化合物反应其中R1，R2，R3，R4和A各自的定义如上所述，R5的定义如上所述，X是酸基。8.含有权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐和与之结合的药物上可接受的实际上是无毒的载体或赋形剂的药物组合物。9.治疗和预防由睾酮5α-还原酶介导的疾病的方法，包括将权利要求1所述的化合物或其盐用于人类或动物。10.权利要求1所述化合物或其盐作为药物的应用。11.权利要求1所述化合物或其盐作为睾酮5α-还原酶抑制剂的应用。全文摘要下式所示的新的吲哚衍生物及其药物上可接受的盐，它们的制备方法，含有这类化合物的药物组合物及其在药品中的应用。文档编号C07D209/26GK1054250SQ9110123公开日1991年9月4日 申请日期1991年2月25日 优先权日1990年2月26日发明者冈田达, 泽田弘造, 茅切奈津子, 齐藤由纪, 田中洋和, 桥本真志 申请人:藤泽药品工业株式会社