一种通过2,3-二取代吲哚C6官能化来构建全碳季碳中心的方法

本发明属于催化合成领域，涉及一种通过布朗斯特酸催化的氧化偶联反应，实现了2,3-二取代吲哚的直接c6官能化以及提供了一种新的构建全碳的季碳中心方法。

背景技术：

0、技术背景

1、吲哚结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中。因此，科学家发展了各种用于合成多种吲哚衍生物的吲哚c-h官能化方案。(参考文献：(a)cacchi,s.；fabrizi,g.chem.rev.2005,105,2873-2920.(b)bandini,m.；eichholzer,a.angew.chem.,int.ed.2009,48,9608-9644.(c)bartoli,g.；bencivenni,g.；dalpozzo,r.chem.soc.rev.2010,39,4449-4465.(d)sandtorv,a.h.adv.synth.catal.2015,357,2403-2435.(e)leitch,j.a.；bhonoah,y.；frost,c.g.acs catal.2017,7,5618-5627.(f)yang,y.；shi,z.chem.commun.2018,54,1676-1685.(g)liu,s.；zhao,f.；chen,x.；deng,g.-j.；huang,h.adv.synth.catal.2020,362,3795-3823.(h)urbina,k.；tresp,d.；sipps,k.；szostak,k.adv.synth.catal.2021,363,2723-2739.(i)bhattacharjee,p.；bora,u.org.chem.front.,2021,8,2343-2365.)。其中，由于吲哚c6位亲核性较低和远离活性较高的吡咯环，具有挑战性的吲哚c6官能化引起了化学家的注意。近年来，已经报道了几例通过催化2,3-二取代吲哚直接c6官能化以形成叔碳中心化合物的策略。(参考文献：(a)liu,h.；zheng,c.；you,s.-l.j.org.chem.2014,79,1047-1054.(b)wu,q.；li,g.-l.；yang,s.；shi,x.-q.；huang,t.-a.；du,x.-h.；chen,y.org.biomol.chem.2019,17,3462-3470.(c)yan,j.；zhang,z.；chen,m.；lin,z.；sun,j.chemcatchem2020,12,5053-5057.(d)huang,w.-j.；ma,y.-y.；liu,l.-x.wu,b.；jiang,g.-f.；zhou,y.-g.org.lett.2021,23,2393-2398.(e)kong,l.；han,x,；chen,h.；sun,h.；lan,y.；li,x.acs catal.2021,11,4929-4935.(f)zhang,y.-y.；li,l.；zhang,x.-z.；peng,j.-b.front.chem.doi:10.3389/fchem.2022.992398.)。另一方面，季碳中心是具有生物活性的天然产物和药物分子的重要基本单元。由于碳取代基之间的较大位阻和相对苛刻的反应条件，全碳的季碳中心的构建是极具挑战性的。目前，少数几个通过催化2,3-二取代吲哚直接c6官能化形成全碳的季碳中心的方案已被报道。(参考文献：(a)zhou,l.-j.；zhang,y.-c.；zhao,j.-j.；shi,f.；tu,s.-j.j.org.chem.2014,79,10390-10398.(b)ling,y.；an,d.；zhou,y.；rao,w.org.lett.2019,21,3396-3401.)。然而，现有的方案中，均需要特定的底物才能使反应顺利进行，这使得底物范围大大受限；且底物的合成复杂，难以实现工业化。因此，通过2,3二取代的吲哚的直接c6官能化，构建全碳的季碳中心仍有待我们的探索。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种原位制备σ-氰基取代的对亚甲基醌与2,3-二取代吲哚的直接c6官能化来构建全碳的季碳中心的方法。通过氧化2,2-二芳基乙腈原位制备σ,σ-二取代的p-qm中间体后，催化2,3-二取代的吲哚的直接c6官能化来构建σ-氰基取代的全碳的季碳中心。本发明操作简便实用，原料易得，能耗低，环境友好，产率好和具有高区域选择性等优点。

2、为实现上述目的，本发明以一水对甲苯磺酸为催化剂，以2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)为氧化剂，以2,3-二取代吲哚衍生物和2,2-二芳基乙腈为底物，通过布朗斯特酸催化的氧化偶联反应，实现了2,3-二取代吲哚的直接c6官能化以及高收率的得到含氰基取代的全碳季碳中心化合物，提供了一种新的构建季碳中心的方法。

3、本发明的技术方案如下：

4、本发明提供了一种2,3-二取代吲哚的直接c6官能化反应，以及为构建含全碳的季碳中心的提供了一个新方法，所述方法以布朗斯特酸(如：一水对甲苯磺酸、磷酸二苯酯或膦酸)为催化剂，以2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)为氧化剂，在添加剂存在下，以2,2-二芳基乙腈ⅰ和2,3-二取代吲哚衍生物ⅱ为底物，通过布朗斯特酸催化和ddq氧化的偶联反应，实现了2,3-二取代吲哚的直接c6官能化，高效的构建了含全碳的季碳中心的化合物。所述方法的反应式如下：

5、

6、式中：

7、r1、r2和r3可以各自独立为苯基、苄基、烷氧基(例如甲氧基)、氟或c1-c20的烷基中的至少一种；

8、r4为甲基、乙基、2-萘基、2-噻吩、苯基或含有取代基的芳环，所述的取代基为苯基、三氟甲基、卤素、烷氧基(例如甲氧基)或c1-c20的烷基中的至少一种；

9、r5为氢、烷基(例如甲基)或卤素；

10、n可以为1-3，例如1、2、3，代表不同大小的多元环。

11、基于以上技术方案，优选的，r1和r2为甲基，r和r3为氢，r4为对甲基苯基，ar为苯基。

12、基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的催化剂优选为一水对甲苯磺酸。

13、基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的添加剂为碱性氧化铝、中性氧化铝或色谱硅胶。

14、基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的有机溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷。

15、基于以上技术方案，优选的，所述方法的反应温度优选为30℃。

16、基于以上技术方案，优选的，所述方法的2,2-二芳基乙腈ⅰ、2,3-二取代吲哚衍生物ⅱ、氧化剂和催化剂的摩尔比为10-12:10-12:10-11:0.5-1。

17、基于以上技术方案，优选的，所述方法每使用0.10mmol2,2-二芳基乙腈i需投入相应的添加剂20-40.0mg。

18、基于以上技术方案，优选的，所述方法的2,3-二取代吲哚衍生物ⅱ与有机溶剂的比例为0.20mmol:2.0-4.0ml。

19、基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体步骤为：

20、将2,2-二芳基乙腈ⅰ、氧化剂、添加剂和有机溶剂混合，于20-40℃油浴中搅拌反应2-4h，即可得到σ-氰基取代的对亚甲基醌；接着再向反应体系中加入2,3-二取代吲哚衍生物ⅱ和催化剂一水对甲苯磺酸，于20-40℃油浴中搅拌反应0.2-3h，即可得到含全碳的季碳中心化合物ⅲ。

21、本发明具有以下优点：

22、1.区域选择性和反应活性高(收率可达96％)。

23、2.是为数不多的无金属催化吲哚直接c6官能化。

24、3.为合成具有全碳的季碳中心化合物提供了一条新途径。

25、4.操作简单易行，反应环保友好，催化效率高。

26、5.反应条件温和，能耗低。