吲哚化合物和使用方法与流程

背景技术：

1、囊性纤维化(cf)是一种常染色体隐性病症，由camp激活的质膜氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调控因子(cftr)的功能不足引起，其导致肺部和其他并发症。编码cftr的基因已被鉴定和测序(参见gregory,r.j.等人(1990)nature 347:382-386；rich,d.p.等人(1990)nature 347:358-362),(riordan,j.r.等人(1989)science 245:1066-1073)。cftr是atp结合盒(abc)超家族的成员，由两个六跨膜结构域(msd1和msd2)、两个核苷酸结合结构域(nbd1和nbd2)、一个调控区(r)和四个胞质环(cl1-4)组成。cftr蛋白质主要位于上皮细胞的顶膜，其中其作用是使阴离子(包括氯离子、碳酸氢根和硫氰酸根)进出细胞。cftr可能对其他电解质通道具有调控作用，包括上皮钠通道enac。

2、在囊性纤维化患者中，cftr的缺失或功能障碍导致外分泌腺功能障碍和多系统疾病，其特征是胰功能不全(pancreatic insufficiency)和吸收不良，以及肺中粘膜纤毛清除异常、粘液淤滞、慢性肺部感染和炎症、肺功能下降和最终呼吸衰竭。虽然已在cftr基因中鉴定了1,900多个突变，但对每个cftr突变可如何影响通道功能的详细了解只占少数(derichs,european respiratory review,22:127,58-65(2013))。最常见的cftr突变是第一核苷酸结合结构域(nbd1)中残基508(δf508)处苯丙氨酸的框内缺失。超过80％的囊性纤维化患者在至少一个等位基因中具有残基508处的缺失。这种关键苯丙氨酸的丧失使nbd1在生理温度下构象不稳定，并损害ndb1与cftr的第二个跨膜结构域(icl4)之间的结构域间界面的完整性。δf508突变导致错误折叠的cftr蛋白质的产生，所述错误折叠的cftr蛋白质被保留在内质网中并通过泛素-蛋白酶体系统靶向降解而不是被输送到质膜。

3、质膜处功能性cftr通道的丧失破坏离子稳态和气道表面水合作用，从而导致肺功能下降。纤毛周围液体体积减小和粘液粘度增加阻碍粘膜纤毛清除，从而导致慢性感染和炎症。在肺中，cftr功能的丧失导致阴离子导电改变下游的许多生理效应，其导致其他器官(如胰腺、肠和胆囊)的功能障碍。

4、通过研究cftr错误折叠和校正的机制方面，小分子已被鉴定为cf调节剂，其可充当校正剂和/或增效剂。

5、尽管鉴定出调节cftr的化合物，但无法治疗这种致命性疾病，并且需要鉴定新的化合物和新的治疗方法以及用于治疗或减轻患者的囊性纤维化和其他cftr介导的疾患和疾病的严重程度的新方法。

技术实现思路

1、本文公开了式i化合物：

2、

3、其中

4、a选自

5、b为o或c＝o；

6、m为cr13或n；

7、q为cr1或n；

8、t为cr2或n；

9、v为cr3或n；

10、d为nr14或s；

11、j为cr4a或n；

12、k为cr4b或n；

13、l为cr4c或n；

14、e为cr7或n；

15、g为cr8或n；

16、u为n或c；

17、w为n、nra、o或s；

18、x为n或c；

19、y为c、crb、n或nrc；

20、z为n、nrd、o、s或ch；

21、为单键或双键；

22、ra为h、卤基、烷基、烷氧基或芳烷基；

23、rb、rc和rd各自独立地为h、卤基或烷基；

24、r1选自h、d、卤基、cn、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、酰胺基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基、酰胺基、膦基、硫代烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酰胺基；

25、r2选自h、卤基、cn、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷氧基羰基和酰胺基；

26、r3选自h、卤基、cn和烷基；

27、r4a、r4b和r4c各自独立地选自h、卤基、cn、烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷氧基羰基和酰胺基；

28、r5选自h、卤基、cn、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基和酰胺基；

29、r6为h、cn或烷基；或

30、r5和r6与它们所连接的碳原子一起形成乙烯基、羰基、环烷基或杂环基；

31、r7和r11各自独立地选自h、卤基、cn、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基；或

32、r6和r7与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

33、r8和r10各自独立地选自h、卤基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、羧基、烷氧基羰基、硫代烷基、环烷基和杂环基；或

34、r7和r8与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

35、r9选自h、卤基、烷基、炔基和烷氧基；或

36、r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂芳基或杂环基；或

37、r9和r10与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

38、r12为h、氘或羧基；

39、r13为h、氘、卤基或硫代烷基；

40、r14为h、磺酰基、羰基或磷酸根；

41、其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氘、卤基、cn、硝基、羟基、烷基、氨基、酰胺基、氧代基(oxo)、硼酸根(boronate)、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羰基、羧基、酰氧基、烷氧基、硫基、膦基、膦酰基、磷酸根(phosphate)、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、脲基、甲脒基、羟基甲脒基、亚氨基磺酰基(iminosulfanoyl)、2-四氢噻吩-1,1-二氧化物和异噻唑烷-1,1-二氧化物；并且

42、其中r7、r8、r9、r10和r11中的至少一个不为h。

43、本文公开了用于治疗由cftr活性不足介导的疾病或疾患的方法。此类疾病和疾患包括但不限于，囊性纤维化、先天性双侧无输精管(cbavd)、急性、复发性或慢性胰腺炎、弥漫性支气管扩张(disseminated bronchiectasis)、哮喘、过敏性肺曲菌病、慢性阻塞性肺病(copd)、慢性鼻窦炎、干眼病、蛋白质c不足、无β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia)、溶酶体贮积病(lysosomal storage disease)、1型乳糜微粒血症、轻度肺部疾病、脂质加工不足(lipid prroessing deficiency)、1型遗传性血管性水肿(type 1hereditaryangioedema)、凝血-纤维蛋白分解(coagulation-fibrinolyis)、遗传性血色素沉着症、cftr相关性代谢综合征、慢性支气管炎、便秘、胰功能不全、遗传性肺气肿和舍格伦氏(sjogren's)综合征。在一些实施方案中，疾病为囊性纤维化。

44、在某些实施方案中，本发明提供适用于受试者中治疗或预防与cftr活性不足相关的疾病和疾患的药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的任何化合物(例如，本发明化合物，诸如式i化合物)和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的疾患或疾病。

45、本文提供式i化合物与cftr活性剂的组合疗法，所述组合疗法可增强超过单独的基本疗法的能力的治疗益处。