喹唑啉衍生物化合物及其用途的制作方法

本发明涉及喹唑啉衍生物化合物及其医药用途。特别是，本发明涉及能够通过抑制c-kit或pdgfr来治疗或预防c-kit或pdgfr相关疾病的化合物。

背景技术：

1、c-kit是编码人类kit基因的蛋白质。c-kit受体的配体是干细胞因子(scf)且当scf作用于c-kit配体结合区时，发生scf/c-kit相互作用。因此，c-kit蛋白质形成二聚体且通过自我磷酸化变得具有活性。活化的c-kit随后经由各种信号转导过程，诸如细胞内pi3k/akt系统、ras/map激酶及jak/stat调节细胞的存活，诸如生长、分化、增殖及自然死亡。与c-kit相关联的各种癌症是与c-kit的活化相关。当可活化c-kit时，除了基于与配体相互作用的表达之外，其也可由过度表达或突变引起。c-kit的过度表达是根据自分泌机制实现，且乳癌、直肠癌、肺小细胞癌及神经母细胞瘤可根据此路径出现。此外，当发生c-kit的功能获得性突变时，不管scf配体及其下游信号传输系统如何，c-kit由于过度活化，诸如c-kit的持续活化而变得抗凋亡。在各种人类癌症，包括由c-kit的近膜域中的突变所引起的胃肠道间质瘤(gist)，以及由c-kit突变所引起的神经母细胞瘤、急性骨髓性白血病(aml)及全身性肥大细胞增多症(sm)中发现编码c-kit基因的许多突变。特定而言，其中c-kit活化路径的残基816处的天冬氨酸残基经缬氨酸取代的c-kit d816v突变(c-kitd816v)主要出现在肥大细胞相关疾病中，尤其出现在符合世界卫生组织的全身性肥大细胞增多症诊断准则的超过90％病例中。目前，伊马替尼(imatinib)(gleevec)及舒尼替尼(sunitinib)(sutent)已由fda批准具有c-kit抑制作用且用于治疗gist患者。其已知针对c-kit野生型(c-kit wt)及c-kit v560g突变有效，但确认不存在抑制c-kit d816v的作用。

2、同时，血小板衍生生长因子受体(pdgfr)为属于pdgfr家族的络氨酸激酶受体。pdgfr由pdgf-α及pdgf-β亚单元构成，且根据生长因子，诸如pdgf的结合形成均二聚体或异二聚体，以经由细胞内信号传导在细胞增殖、细胞分化及细胞生长及发育中起重要作用。归因于pdgfr过度活性的信号传导功能异常发现于多种病理性病状，诸如纤维化、癌症、神经疾病及粥样硬化症中(文献[papadopoulos,natalia,and johan lennartsson.“the pdgf/pdgfr pathway as a drug target.”molecular aspects of medicine 62(2018):75-88.])。纤维化疾病之一，全身性硬化症为造成多器官病症的疾病，且其特征为皮肤及血管的纤维化及诸如胃肠道、肺、心及肾的内脏的纤维化。肺纤维化，全身性硬化症的主要症状之一，推测是由归因于肺中存在的纤维母细胞不受控增殖且分化成肌纤维母细胞，细胞间空间中过量沉积细胞外基质(ecm)蛋白质的诱导而引起。

3、如此，对可有效地用于通过调节c-kit或pdgfr活性来治疗c-kit或pdgfr相关疾病的新化合物的未被满足的需求越来越高。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的一目的为提供喹唑啉衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

3、本发明的另一目的为提供一种制备上述化合物的方法。

4、本发明的又另一目的是提供一种化合物的医药用途，具体地，包含该化合物作为活性成分的用于治疗或预防c-kit或pdgfr相关疾病的药物组合物，或提供一种用于治疗或预防c-kit或pdgfr相关疾病的方法，该方法包括施用上述化合物的方法。

5、技术方案

6、为了达成上述目的，本发明人努力研究，且因此发现下述由式1表示的喹唑啉衍生物化合物抑制c-kit或pdgfr活性，且完成了本发明。

7、喹唑啉衍生物化合物

8、本发明的一实施例为由下述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

9、[化学式1]

10、

11、在该化学式1中，

12、r1及r2各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)m-rx或-(c＝o)-rx，其中，r1及r2不能同时为甲基；

13、rx为-(c1-c6)烷氧基、-nrarb、-卤素、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或氢化杂芳基，其中，该环烷基或该杂环烷基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)羟基烷基、-(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c＝o)-(c1-c6)烷基、-(c＝o)-o-(c1-c6)烷基、-nrcrd、-(＝o)-、环烷基或苄基取代，其中，该苄基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、-(c1-c6)卤代烷基或卤素取代；该芳基、该杂芳基或该氢化杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基或卤素取代；

14、ra及rb各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中，该环烷基、该杂环烷基、该芳基或该杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基取代；

15、rc及rd各自独立地为-h或-(c1-c6)烷基；

16、m为0、1、2、3或4；

17、r3为-h、-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基或-卤素；

18、l为-nh(c＝o)-l1-(ch2)n-l2-、-nh-s(＝o)2-l1-(ch2)n-l2-、-(c＝o)nh-l1-(ch2)n-l2-、-l1-(ch2)n-l2-(c＝o)nh-或-nh(c＝o)nh-；

19、l1及l2各自独立地为-crerf-、-c(＝o)nh-或为空值；

20、re及rf各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基、-nh2、-nh(c＝o)o-(c1-c6)烷基、-oh或-卤素，或re及rf与碳组合形成-(c3-c6)环烷基；

21、n为0、1、2、3或4；

22、z为芳基、杂芳基、氢化芳杂基、环烷基、杂环烷基或-(c2-c6)烯基，其中，该芳基、该杂芳基或该氢化杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基、-(c1-c6)羟基烷基、-(c1-c6)氰基烷基、-cn、-nrgrh、-(c1-c6)烷氧基或-卤素取代；该环烷基或该杂环烷基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基取代；

23、rg及rh各自独立地为h或-(c1-c6)烷基。

24、根据本发明的一实施例，由上述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可包括于以下范畴中：

25、r1及r2各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)m-rx或-(c＝o)-rx，其中，r1及r2不能同时为甲基；

26、rx为-(c1-c6)烷氧基、-nrarb、-卤素、杂环烷基、芳基、杂芳基或氢化杂芳基，其中，该杂环烷基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)羟基烷基、-(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c＝o)-(c1-c6)烷基、-(c＝o)-o-(c1-c6)烷基、-nrcrd、-(＝o)-、环烷基或苄基取代，其中，该苄基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、-(c1-c6)卤代烷基或卤素取代；该芳基、该杂芳基或该氢化杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)卤代烷基取代；

27、ra及rb各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基、环烷基或杂芳基，其中，该环烷基或该杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基取代；

28、rc及rd各自独立地为-h或-(c1-c6)烷基；

29、m为0、1、2、3或4；

30、r3为-h、-(c1-c6)烷基或-卤素；

31、l为-nh(c＝o)-l1-(ch2)n-l2-、-nh-s(＝o)2-l1-(ch2)n-l2-、-(c＝o)nh-l1-(ch2)n-l2-或-nh(c＝o)nh-；

32、l1及l2各自独立地为-crerf-或为空值；

33、re及rf各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基或-nh2，或re及rf与碳组合形成-(c3-c6)环烷基；

34、n为0、1、2、3或4；

35、z为苯基、5-10元杂芳基、5-10元氢化杂芳基、5-10元杂环烷基或-(c2-c6)烯基，其中，该苯基、该5-10元杂芳基或该5-10元氢化杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基、-cn、-(c1-c6)烷氧基或-卤素取代；该5-10元杂环烷基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基取代。

36、根据本发明的一实施例，由上述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可包括于以下范畴中：

37、r1及r2各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基、-(ch2)m-rx或-(c＝o)-rx，其中，r1及r2不能同时为甲基；

38、rx为-(c1-c6)烷氧基、-nrarb、-卤素、杂环烷基、芳基、杂芳基或氢化杂芳基，其中，该杂环烷基为单环、螺环、桥环或稠环，该杂环烷基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)羟基烷基、-(c1-c6)烷基-o-(c1-c6)烷基、-(c＝o)-(c1-c6)烷基、-(c＝o)-o-(c1-c6)烷基、-nrcrd、-(＝o)-、环烷基或苄基取代，其中，该苄基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、-(c1-c6)卤代烷基或卤素取代；该芳基、该杂芳基或该氢化杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)卤代烷基取代；

39、ra及rb各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基、环烷基或杂芳基，其中，该环烷基或该杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基取代；

40、rc及rd各自独立地为-h或-(c1-c6)烷基；

41、m为0、1、2或3。

42、根据本发明的一实施例，由上述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可包括于以下范畴中：

43、由化学式1表示的化合物由下述化学式2表示；

44、[化学式2]

45、

46、在该化学式2中，

47、r3为-h、-(c1-c6)烷基或-卤素。

48、根据本发明的一实施例，由上述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可包括于以下范畴中：

49、l为-nh(c＝o)-l1-(ch2)n-l2-、-nh-s(＝o)2-l1-(ch2)n-l2-、-(c＝o)nh-l1-(ch2)n-l2-或-nh(c＝o)nh-；

50、l1及l2各自独立地为-crerf-或为空值；

51、re及rf各自独立地为-h、-(c1-c6)烷基或-nh2，或re及rf与碳组合形成-(c3-c6)环烷基；

52、n为0、1、2或3。

53、根据本发明的一实施例，由上述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可包括于以下范畴中：

54、z为苯基、5-10元杂芳基、5-10元氢化杂芳基、5-10元杂环烷基或-(c2-c6)烯基，其中，该苯基、该5-10元杂芳基或该5-10元氢化杂芳基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基、-(c1-c6)卤代烷基、-cn、-(c1-c6)烷氧基或-卤素取代；该5-10元杂环烷基环中的至少一个h可被-(c1-c6)烷基取代。

55、另外，根据本发明的一特定实施例，由化学式1表示的化合物可选自由描述如下的表1至5中所列的实施例1至169的化合物组成的组。

56、本发明的一实施例为一种药物组合物，其包含由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。

57、在本发明中，除非另外规定，否则「烷基」可指是直链或支链的非环状基团、环状基团或其结合的饱和烃。举例而言，「c1-6烷基」可指示含有1至6个碳原子的烷基。非环状烷基可包括(例如)甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基及其类似基团，但不限于此。环状烷基可与本文中的「环烷基」互换使用，且举例而言，可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及其类似基团，但不限于此。

58、在本发明中，「烷氧基」可指示-(o-烷基)为烷基醚基，其中烷基与上文所定义相同。举例而言，「c1-6烷氧基」可表示含有c1-6烷基的烷氧基，即-(o-c1-6烷基)，且举例而言，烷氧基可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及其类似基团，但不限于此。

59、在本发明中，「卤素」可为f、cl、br或i。

60、在本发明中，「卤代烷基」可表示如本文所定义的具有一或多个卤代碳原子的直链或支链烷基(烃)。卤代烷基的实例可包括独立地经一或多个卤素，诸如f、cl、br或i取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或正丁基，但不限于此。

61、在本发明中，「羟烷基」可表示具有被羟基(oh)取代的碳原子的直链或支链烷基(烃)。

62、在本发明中，「氨基烷基」可表示具有经氨基取代的碳原子的直链或支链烷基(烃)(nr'r")。在此，r'及r"可各自独立地选自由氢及c1-6烷基组成的组，且所选r'及r"可各自独立地为取代或未取代的。

63、在本发明中，「氰基烷基」可表示具有被氰基(cn)取代的碳原子的直链或支链烷基(烃)。

64、在本发明中，「杂环烷基」可表示在环中含有选自n、o、p、p(＝o)及s中的至少一个的环，且可为饱和或部分不饱和的。此处，当不饱和时，其可称为杂环烯烃。除非另外说明，否则杂环烷基可为单环或多环，诸如螺环、桥环或稠环。另外，「3至12元杂环烷基」可表示含有形成环的3至12个原子的杂环烷基，且举例而言，杂环烷基可包括吡咯烷、哌啶、咪唑啉、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲(hydantoin)、1,3-二氧五环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-s-氧化物、硫代吗啉-s,s-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮(pyrone)、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、托品烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1r,5s)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷及其类似基团，但不限于此。

65、在本发明中，「芳烃」可表示芳香烃环。芳烃可为单环芳烃或多环芳烃。芳烃的成环碳原子的数目可为5或更大且30或更小、5或更大且20或更小或5或更大且15或更小。芳烃的实例可包括苯、萘、芴、蒽、菲、联苯、三苯、四苯、五苯、六苯、三亚苯、芘、苯并荧蒽、及其类似基团，但不限于此。在本说明书中，通过自上述「芳烃」移除一个氢原子而获得的残基称为「芳基」。

66、在本发明中，「杂芳烃」可为包括o、n、p、si及s中的一或多个作为杂元素的环。杂芳烃的成环碳原子的数目可为2或更大且30或更小，或2或更大且20或更小。杂芳烃可为单环杂芳烃或多环杂芳烃。多环杂芳烃可具有例如双环或三环结构。杂芳烃的实例可包括噻吩、嘌呤、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、二吡啶基、三嗪、吖啶基、哒嗪、吡嗪、喹啉、喹唑啉、喹噁啉、吩噁嗪、酞嗪、嘧啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡嗪并吡嗪、异喹啉、吲哚、咔唑、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、n-芳基咔唑、n-杂芳基咔唑、n-烷基咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并咔唑、苯并噻吩、二苯并噻吩、噻吩并噻吩、苯并呋喃、邻二氮菲、异噁唑、噁二唑、噻二唑、苯并噻唑、四唑、吩噻嗪、二苯并噻咯(dibenzosilol)、二苯并呋喃及其类似基团，但不限于此。在本发明的一个实施例中，杂芳烃也可包括含有稠合至杂环烷基环的芳烃环或稠合至环烷基环的杂芳烃的双环杂环芳烃。在本说明书中，通过自「杂芳烃」移除一个氢原子而获得的残基称为「杂芳基」。

67、在本发明中，「氢化芳烃」或「氢化芳基」表示在芳香烃环中一或多个双键饱和而成的。

68、在本发明中，「杂氢化芳烃」或「氢化杂芳基」表示在「杂芳烃」或「杂芳基」环中一或多个双键饱和。在本发明中，「环」可为单环或多环。多环可为螺环、桥环或稠环。

69、在本发明中，术语「立体异构体」表示本发明的化合物或其盐具有相同化学式或分子式但在空间上不同。这些立体异构体中的各自及其混合物也包括在本发明的范畴内。除非另外说明，否则连接至不对称碳原子的实线键可包括楔形实线键或楔形虚线键其表示立体中心的绝对构型。

70、本发明的化学式1的化合物可以「药学上可接受的盐」形式存在。作为盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。术语「药学上可接受的盐」是指化合物的任何有机酸或无机酸加成盐，其副作用在具有有效作用的浓度下不降低由化学式1表示的化合物的有益功效，对于患者而言相对无毒且无害。

71、酸加成盐通过熟知方法来制备，例如通过将化合物溶解于过量水性酸溶液中且使用可与水混溶的有机溶剂，诸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈来沉淀盐。可加热等摩尔量的化合物及酸或醇的水溶液，且随后混合物可蒸发至干燥，或沉淀盐可通过抽滤出。

72、此处，并且有机酸及无机酸可用作游离酸，其中无机酸可为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或其类似酸，且有机酸可为甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸或其类似酸。然而，其不限于此。

73、另外，药学上可接受的金属盐可使用碱制备。例如通过将化合物溶解于过量碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物盐且随后蒸发及干燥滤液获得碱金属盐或碱土金属盐。此处，作为金属盐，尤其适合制备钠盐、钾盐或钙盐，但不限于此。此外，对应银盐可通过使碱金属或碱土金属盐与适合的银盐(例如硝酸银)反应获得。

74、除非另外指明，否则本发明的药学上可接受的盐包括可存在于化学式1的化合物中的酸性或碱性基团的盐。举例而言，药学上可接受的盐可包括羟基的钠盐、钙盐及钾盐，且氨基的其他药学上可接受的盐可包括氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、杏仁酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)及对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)及其类似盐；且可被由此项技术中已知的制备盐的方法制备。

75、喹唑啉衍生物化合物的用途

76、本发明的一个实施例为用于抑制c-kit或pdgfr的组合物，其包含由下述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。又，本发明的一个实施例为包含该化合物的用于治疗或预防c-kit或pdgfr相关疾病的药物组合物。

77、[化学式1]

78、

79、化学式1如上文所定义。

80、根据本发明的一个实施例，由化学式1表示的喹唑啉衍生物展现极佳的针对c-kit或pdgfr的抑制活性，且因此可用于治疗或预防c-kit或pdgfr相关疾病。

81、在本发明中，c-kit相关疾病可为选自癌症或肥大细胞相关疾病的一个或多个，但不限于此。

82、在本发明中，在c-kit相关疾病中，癌症可为选自由以下组成的组中的一个或多个：白血病、皮肤癌、乳癌、直肠癌、肺癌、神经芽细胞肿、甲状腺癌、生殖细胞肿瘤、前列腺癌以及胃肠道间质瘤中的一个或多个，但不限于此。

83、在本发明中，在c-kit相关疾病中，肥大细胞相关疾病可为肥大细胞增多症、痤疮、进行性骨化性纤维发育不良及囊胞性纤维症；急性肾病综合症、丝球体肾炎、肾淀粉样变性、肾间质纤维化及炎性肌病；hiv、2型糖尿病、大脑缺血、cns病症、细菌感染、间质膀胱炎及炎性肠病；肿瘤血管生成；自身免疫性疾病及过敏性病症中的一个或多个，但不限于此。

84、同时，在本发明中，pdgfr相关疾病可为选自纤维化、癌症、神经疾病、粥样硬化症及肺高血压中的一个或多个，但不限于此。

85、在本发明中，在pdgfr相关疾病中，纤维化包括可归因于抑制pdgfr活性而呈现预防或治疗功效的所有纤维化，且特定而言，其可为选自以下的一个或多个：全身性硬化症、肺纤维化、肝纤维化、肝硬化、肾纤维化、骨髓纤维化、心肌纤维化、结节病、瘢痕瘤、烧伤诱导的肥厚性瘢痕、增生性视网膜病变、青光眼、白内障、后囊膜混浊(posterior capsularopacification)、血管成形术、血管手术或血管损伤后的血管再狭窄、囊肿性纤维化及马凡氏综合症(marfan syndrome)，但不限于此。

86、在本发明中，在pdgfr相关疾病中，癌症包括可归因于抑制pdgfr活性而呈现预防或治疗功效的所有癌症，且其可为实体癌症或血癌。举例而言，癌症可为选自由以下组成的组中的一个或多个：鳞状细胞癌、肺小细胞癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、腹膜癌、皮肤癌、皮肤或眼黑色素瘤、直肠癌、肛周腺癌、食道癌、小肠癌、内分泌腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠癌、胃癌、胰脏癌、神经胶母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝肿瘤、乳癌、结肠癌、大肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、头颈癌、脑癌、骨肉瘤、神经芽细胞肿、生殖细胞肿瘤及胃肠道间质瘤，但不限于此。癌症不仅包括原发性癌症且还包括转移性癌症。

87、在本发明中，在pdgfr相关疾病中，神经疾病包括可归因于抑制pdgfr活性而呈现预防或治疗作用的所有神经疾病，且特定而言，其可为选自以下的一个或多个：中枢神经系统疾病、神经退化性疾病、阿兹海默氏症(alzheimer's disease)、帕金森氏症(parkinson's disease)、多发性硬化、亨廷顿病(huntington's disease)、老年痴呆症、癫痫症、肌肉萎缩性侧索硬化、中风及脑或脊髓损伤继发性神经损伤及轴索变性相关病症，但不限于此。

88、在本发明中，在pdgfr相关疾病中，粥样硬化症包括可归因于抑制pdgfr活性而呈现预防或治疗功效的所有粥样硬化症。

89、在本发明中，在pdgfr相关疾病中，肺高血压包括可归因于抑制pdgfr活性而呈现预防或治疗功效的所有肺高血压。

90、本发明的药物组合物除了由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐之外可进一步包括一种或多种药学上可接受的载体以供施加。药学上可接受的载体可为生理盐水、无菌水、林格氏溶液(ringer'ssolution)、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及这些组合中之一个或多个混合物，且视需要可添加其他熟知的添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂及细菌抑制剂。另外，可另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、黏合剂及润滑剂以制备用于注射的调配物，诸如水性溶液、悬浮液及乳液、丸剂、胶囊、粒剂或锭剂。因此，本发明的组合物可为贴剂、液体、丸剂、胶囊、粒剂、锭剂、栓剂或其类似物。这些调配物可通过此项技术中用于调配的熟知方法或文献[remington's pharmaceuticalscience,mack publishing company,easton pa]中所揭示的方法来制备，且可调配成根据各疾病或成分而定的各种调配物。

91、本发明的药物组合物除了由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐之外可进一步包括一种或多种展现相同或类似功效的活性成分。本发明的药物组合物可用于临床施用且可被制备而以各种经口及非经肠道施用。

92、本发明提供一种用于预防或治疗c-kit或pdgfr相关疾病的方法，其包含：向有需要的个体施用治疗有效量的由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。个体可为哺乳动物，包括人类。

93、本发明中所使用的术语「治疗有效量」是指可有效地用于预防或治疗c-kit或pdgfr相关疾病的由化学式1表示的化合物的量。特定而言，「治疗有效量」表示足以以适用于医学治疗的合理益处/风险比治疗疾病的量，且有效剂量水平可通过包括个体类型及严重程度、年龄、性别、疾病类型、药物活性、药物敏感性、给药时间、给药途径及排出速率、治疗时段、包括同时使用的药物的因素及医学领域中熟知的其他因素的因素确定。本发明的药物组合物可作为单独治疗剂或与其他治疗剂组合施用，且可与市售治疗剂依序或同时施用。另外，本发明的药物组合物可为单次投药或多次投药。重要的是考虑到所有上述因素施用能够获得最大作用而无副作用的最小量，且可容易地由熟习此项技术者确定。本发明的药物组合物的剂量可由专家根据各种因素来确定，该等因素诸如患者的状况、年龄、性别、并发症及其类似因素。因为本发明的药物组合物的活性成分具有极佳安全性，所以其可超过所确定的剂量使用。

94、此外，本发明可通过向包括人类的哺乳动物施用由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐来抑制c-kit或pdgfr。

95、此外，根据本发明的一实施例，本发明提供由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗c-kit或pdgfr相关疾病用的药剂。用于制备药物的由化学式1表示的化合物可与可接受的佐剂、稀释剂、载体及其类似物混合，且可以与其他活性剂制备为组合制剂以得到活性成分的协同作用。

96、本发明的一实施例提供一种治疗或预防选自由以下组成的组中的一种或多种疾病的方法：癌症、肥大细胞相关疾病、纤维化疾病、神经疾病、粥样硬化症及肺高血压，该方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

97、本发明的一实施例提供一种用于抑制c-kit或pdgfr的方法，该方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

98、本发明的一实施例提供一种由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗或预防选自由以下组成的组的一种或多种疾病用的药剂：癌症、肥大细胞相关疾病、纤维化疾病、神经疾病、粥样硬化症及肺高血压。

99、本发明的一实施例提供一种由化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗或预防c-kit或pdgfr相关疾病用的药剂。

100、除非彼此矛盾，否则本发明的用途、组合物、治疗方法及其类似物中所提及的内容同样适用。

101、技术效果

102、本发明的新化合物展现抑制c-kit或pdgfr活性的作用效应。因此，本发明的化合物可有效地用于治疗或预防c-kit或pdgfr相关疾病。