一种氮杂双环[3．1．0]己烷衍生物的制备方法与流程

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法。

背景技术：

1、果糖天然存在于水果和蜂蜜，是甜度最高的天然糖，甜度大约是蔗糖的1.73～1.8倍，作为一种常见的食品添加剂和甜味剂，是目前许多食品中常见的甜味成分，通常以高果糖玉米糖浆(hfcs)的形式存在。果糖代谢与葡萄糖不同，不受反馈调节，因此过量摄入果糖会导致多种人体代谢疾病。例如，果糖的摄入与非酒精性脂肪肝(nafld)、胰岛素抵抗和心血管疾病(cvd)相关。现代医学认为过量的果糖可能导致新陈代谢紊乱，增加心脏病、糖尿病及痛风发病风险，尤其果葡糖浆或高果糖浆的化学结构可刺激食欲，并可能让肝脏将更多甘油三酯输出至血液。此外，果糖可抑制体内微量元素铬的作用，而正三价铬对于维持血糖、胰岛素和胆固醇的正常水平具有重要意义。除了代谢紊乱，果糖摄入过多还可增加癌症发病风险。例如，果糖可帮助癌细胞转移，而大多数癌症患者并非死于原发性肿瘤，而是死于肿瘤转移。

2、2020年10月，nature communication发表文章探讨了果糖促进乳腺癌转移的具体机制。该研究发现，果糖溶液与生理盐水或葡萄糖溶液相比，可显著促进乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、子宫颈癌细胞浸润。分子实验表明，果糖主要通过酮己糖激酶(khk)信号传导通路触发乳腺癌转移。

3、酮己糖激酶(khk)又称肝果糖激酶，属于细胞核蛋白质磷酸激酶，通过利用三磷酸腺苷(atp)作为辅因子磷酸化果糖的1-羟基位置来启动代谢级联反应，产生果糖-1-磷酸(f1p)和腺苷二磷酸(adp)。khk存在khk-a和khk-c两种亚型，khk-c可在果糖代谢的第一步将果糖转化为磷酸果糖；而对于果糖诱发的癌细胞浸润而言，khk-a是必须的，而且高表达于癌细胞。因此，抑制khk被认为既是治疗代谢性疾病，又是治疗肿瘤的一种有前景的治疗假设。已有实验证明了khk缺失的小鼠对果糖诱导的高脂血症、胰岛素抵抗、肥胖和nafld等代谢性疾病的保护作用。而从预防角度而言，对于乳腺癌患者，应该限制果糖摄入量，以减少转移风险。从治疗角度而言，khk有望成为抑制乳腺癌转移的新靶点。

4、((1r，5s，6r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇(式i化合物)是一种重要的氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物，作为一种重要中间体在医药合成中被广泛应用，市场上的供应商较少，价格较高。例如，其作为关键中间体用于辉瑞(pfizer)开发的一款khk抑制剂pf06835919的合成研究中。pf06835919是pfizer研发的目前处于治疗nafld/nash的2期临床试验中的高效的、有选择性的khk抑制剂，也是第一个进入临床试验的小分子khk抑制剂，具有优秀的体外生物活性和体内药代动力学性质，并实现了效力、葡萄糖醛酸化新陈代谢和细胞渗透性的平衡。

5、

6、现有技术中式i化合物(c4)合成方法如下：

7、

8、该合成路线中，反应条件较为苛刻，需要使用具有一定危险性的活性试剂四氢铝锂，不适合工业化车间生产，且四步反应的总体收率极低，只有12％左右。

9、organic process research&development期刊中报道的式v化合物(s3)的合成路线如下：

10、

11、该方法中使用了较大体积的醋酸和醋酸酐，对反应的设备要求高、三废高，因此导致处理三废的成本大幅提高，不适合工业化生产。

12、由此可见，开发一种新的氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术中制备一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(式i化合物)工艺中，制备式v化合物时对设备要求高、三废多、后处理麻烦、成本较高等缺点，提供了一种改进的制备该氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物(式i化合物)的改进方法。该方法原料易得、操作简便、产品纯度高、生产成本有所降低、并且四步反应总收率可达60％左右，适合工业化生产。

2、本发明一方面提供一种式v化合物的制备方法，包含如下步骤：式iv化合物在有机溶剂1中和苄胺进行反应，生成式v化合物。

3、

4、优选的，式iv化合物和苄胺的摩尔比范围为1∶0.95～1.05。

5、优选的，所述的有机溶剂1选自二甲苯、二氯苯中的一种或多种，用量为式iv化合物的5～8倍量体积。

6、优选的，所述的反应温度范围为120～190℃，优选为130～155℃；反应时间为2～8小时。

7、另一方面，本发明提供了一种化合物i的制备方法，包括：

8、

9、式iv化合物至式v化合物的制备中，式iv化合物和苄胺的摩尔比范围为1∶0.95～1.05；有机溶剂1选自二甲苯或二氯苯中的一种或多种，用量为式iv化合物的5～8倍量体积；反应温度为130～190℃；反应时间为2～8小时；

10、式v化合物至式i化合物的制备中，所述还原剂选自红铝、硼氢化钠/bf3·thf体系、bh3·thf体系或四氢锂铝中的一种或多种；反应温度为10～30℃。

11、优选的，式v化合物至式i化合物的制备中，所述的还原剂为红铝，式v化合物和红铝的摩尔比范围为1∶5～8。

12、优选的，式v化合物至式i化合物的制备中，所述的还原剂为硼氢化钠/bf3·thf体系，式v化合物和硼氢化钠的摩尔比范围为1:3～5，式v化合物和bf3·thf的摩尔比范围为1:4～6。

13、另一方面，本发明提供了一种化合物i的制备方法，包括：

14、

15、式ii化合物至式iii化合物的制备中，有机溶剂2选自n,n-二甲基甲酰胺，乙腈、乙二醇二甲醚中的一种或多种；

16、式iii化合物至式iv化合物的制备中，水解试剂选自氢氧化钠/乙醇体系或盐酸中的一种；

17、式iv化合物至式v化合物的制备中，有机溶剂1选自二甲苯、二氯苯中的一种或多种；式iv化合物与bnnh2的摩尔比范围为1:0.95～1.05；反应温度范围为120～190℃；反应时间为2～8小时；

18、式v化合物至式i化合物的制备中，还原剂选自红铝、硼氢化钠/bf3·thf体系、bh3·thf体系或四氢锂铝中的一种；反应温度为10～30℃。

19、优选的，式ii化合物至式iii化合物的制备中，式ii化合物与氯乙酸甲酯的摩尔比范围为1:1～1.5；tebac为催化量；有机溶剂2为n,n-二甲基甲酰胺。

20、优选的，式ii化合物至式iii化合物的制备中，有机溶剂2为n,n-二甲基甲酰胺；

21、式iii化合物至式iv化合物的制备中，水解试剂选自氢氧化钠/乙醇体系或盐酸；

22、式iv化合物至式v化合物的制备中，式iv化合物和苄胺的摩尔比范围为1∶0.95～1.05，有机溶剂1选自二甲苯、二氯苯中的一种或多种，有机溶剂1的用量为式iv化合物的5～8倍量体积，反应温度范围为130～155℃，反应时间为2～8小时；

23、式v化合物至式i化合物的制备中，还原剂选自红铝或硼氢化钠/bf3·thf体系。

24、本发明涉及的部分反应试剂缩写如下所示：

25、dmf：n,n-二甲基甲酰胺

26、thf：四氢呋喃

27、bf3：三氟化硼

28、bh3：硼烷

29、bnnh2：苄胺

30、mtbe：甲基叔丁基醚

31、有益效果

32、本发明提供的一种氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，选用富马酸二甲酯(式ii化合物)为原料，与氯乙酸甲酯反应生成式iii化合物；式iii化合物经过水解生成式iv化合物，式iv化合物与苄胺反应后生成式v化合物；式v化合物最后与还原剂反应生成该氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物，即(1r，5s，6r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇(式i化合物)。与文献报道的合成方法相比，选用氯乙酸甲酯作为原料，使产物式iii化合物的分离纯化方法操作简捷安全；式iv化合物制备式v化合物，区别于现有技术，使用二甲苯为溶剂，直接加热反应关环，替代现有技术的醋酸和醋酸酐，收率良好，操作简便、三废少。该路线四步反应的总收率在60％左右。综上，本发明提供的技术方案有很好的经济效应，适合工业化生产。