三氟甘露糖中间体的合成方法与流程

本发明属于医药合成，更为具体的说涉及三氟甘露糖中间体的合成方法。

背景技术：

1、2-脱氧-2-[18f]氟-d-葡萄糖(18f-fdg)作为葡萄糖的结构类似物，其代谢途径与天然葡萄糖类似，18f-fdg通过细胞膜上的糖转运蛋白(glut)的转运进入组织细胞内，在己糖激酶作用下催化磷酸化，生成6-磷酸-[18f]氟脱氧葡萄糖(6-磷酸-fdg)。与6-磷酸-葡萄糖不同的是，6-磷酸-fdg不能被进一步磷酸化，从而进入三羧酸循环代谢，并且其脱磷酸反应的速率也非常小，因此在细胞内滞留、累计。在葡萄糖代谢平衡时，6-磷酸-fdg的滞流量大体与组织葡萄糖消耗量一致。故而，fdg能反映体内葡萄糖的代谢状态。

2、18f-fdg是最重要的影像学检查pet/ct最常用的显像剂，可用于评估心脏、肺脏以及脑部的葡萄糖代谢状况，同时在肿瘤成像方面，可用于癌症的诊断、分期和治疗监测。大多数类型的恶性肿瘤细胞代谢活跃，葡萄糖代谢水平远高于正常的组织，这就使得18f-fdg大量分布于肿瘤细胞中。临床上可通过18f-fdg pet/ct了解肿瘤代谢信息，获得准确的解剖定位，对疾病的治疗方案、手术及放化疗方案的制定都有极为重要的意义。

3、目前，三氟甘露糖是临床上所使用的标记合成18f-fdg的一种重要前体化合物，它的经典合成方法是采用d-甘露糖作为起始原料进行的。d-甘露糖的来源主要有植物提取法、化学合成法和生物转化法，但这几种方法均难以大规模生产应用。其中专利cn201910202196.5中提出一种d-甘露糖的合成方法，d-甘露醇经过硅醚保护、羟基保护、脱除一个硅醚、氧化、脱除另外一个硅醚、脱羟基保护基得到d-甘露糖，此合成方法存在两次脱除硅醚步骤，并且第一次脱硅醚过程会存在脱除两个硅醚保护基的副产物，造成该步骤提纯操作难度大，且主产物收率较低(30～35％)，生产成本较高。因此，迫切需要进一步优化工艺，提高d-甘露糖的产量，简化反应步骤与操作难度，降低生产成本。

4、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述现有技术问题，旨在提出三氟甘露糖中间体的合成方法。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、三氟甘露糖中间体的合成方法，其特征在于，所述合成路线为：

4、

5、其中，r1选自三甲基硅基(tms)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)或苄基(bn)中的任意一种；r2选自乙酰基(ac)或苯甲酰基(bz)。

6、该路线具体反应步骤如下：

7、s1，d-甘露醇末端一个羟基被r1基团保护，得到化合物i；

8、进一步地，当r1基团为tms时，所述羟基保护试剂为六甲基二硅氮烷(hmds)，反应溶剂为thf，反应温度为50～80℃；优选反应温度为60～70℃。

9、优选地，可加入1～2滴tmscl作催化剂。

10、当r1基团为tbdps时，所述羟基保护试剂为tbdpscl，碱为dipea或三乙胺，反应溶剂为ch2cl2，反应温度为0～30℃；优选碱为dipea，反应温度为20～25℃。

11、当r1基团为bn时，所述羟基保护试剂为bnbr或bncl，碱为nah或kh，反应试剂为dmf，反应温度为-50～-90℃；优选碱为nah，反应温度为-70～-80℃。

12、s2，化合物i中的全部羟基被r2基团保护，得到化合物ii；

13、进一步地，当r2基团为ac时，所述羟基保护试剂为乙酸酐，反应溶剂为吡啶；当r2基团为bz时，所述羟基保护试剂为bzcl，碱为三乙胺，反应溶剂为ch2cl2；反应温度0～30℃。

14、s3，脱除化合物ii中r1保护基，得到化合物iii；

15、进一步地，当r1基团为tms时，使用三氟乙酸脱除r1保护基，反应溶剂为ch2cl2；当r1基团为tbdps时，使用tbaf脱除保护基，反应溶剂为thf，反应温度为0～30℃；当r1基团为bn时，使用pd/c加氢脱保护基。

16、s4，将化合物iii中伯羟基氧化为醛基，得到化合物iv；

17、进一步地，氧化剂选自邻二氧碘基苯甲酸(ibx)、二甲亚砜(dmso)-草酰氯体系、氯铬酸吡啶盐(pcc)或重铬酸吡啶盐(pdc)中的任意一种；优选氧化剂邻二氧碘基苯甲酸，反应溶剂为乙腈，反应温度60～100℃；优选反应温度70～90℃。

18、s5，脱除化合物iv中r2保护基，得到的中间体自身发生羟醛缩合反应，得到目标产物v。

19、进一步地，当r2为ac时，使用k2co3脱保护基；当r2为bz时，使用甲醇钠/甲醇溶液脱保护基；反应温度为0～30℃。

20、本发明的有益效果：本发明公开了一种三氟甘露糖中间体的合成方法。相对现有技术cn201910202196.5通过两个硅醚保护伯羟基后再经多步反应得到目标产物的技术方案，本发明仅对d-甘露醇中的一个伯羟基保护，再将其余羟基保护，随后脱除末端羟基保护基、氧化、脱所有保护基得目标产物，简化了现有反应步骤，总收率高达55～65％。本发明提供的三氟甘露糖中间体的合成方法条件简便、成本低，适合工业化生产。

技术特征：

1.三氟甘露糖中间体的合成方法，其特征在于，所述合成步骤为：

2.根据权利要求1所述三氟甘露糖中间体的合成方法，其特征在于，在s1反应中，当r1基团为tms时，所述羟基保护试剂为六甲基二硅氮烷(hmds)，反应溶剂为thf，反应温度为50～80℃；当r1基团为tbdps时，所述羟基保护试剂为tbdpscl，碱为dipea或三乙胺，反应溶剂为ch2cl2，反应温度为0～30℃；当r1基团为bn时，所述羟基保护试剂为bnbr或bncl，碱为nah或kh，反应试剂为dmf，反应温度为-50～-90℃。

3.根据权利要求1所述三氟甘露糖中间体的合成方法，其特征在于，在s2反应中，所述r2基团保护的试剂选自乙酸酐或bzcl。

4.根据权利要求1所述三氟甘露糖中间体的合成方法，其特征在于，在s3反应中，当r1基团为tms时，使用三氟乙酸脱除r1保护基，反应溶剂为ch2cl2；当r1基团为tbdps时，使用tbaf脱除r1保护基，反应溶剂为thf，反应温度为0～30℃；当r1基团为bn时，使用pd/c加氢脱除r1保护基。

5.根据权利要求1所述三氟甘露糖中间体的合成方法，其特征在于，在s4反应中，氧化剂选自邻二氧碘基苯甲酸(ibx)、二甲亚砜(dmso)-草酰氯体系、氯铬酸吡啶盐(pcc)或重铬酸吡啶盐(pdc)中的任意一种。

6.根据权利要求1所述三氟甘露糖中间体的合成方法，其特征在于，在s5反应中，当r2为ac时，使用k2co3脱除保护基；当r2为bz时，使用甲醇钠/甲醇溶液脱除保护基。

技术总结本发明属于医药合成技术领域，特别是涉及三氟甘露糖中间体的合成方法。本发明以D‑甘露醇为原料，先对D‑甘露醇末端的其中一个羟基进行保护，随后保护剩余羟基，再脱除末端羟基保护基、氧化、脱除剩余羟基保护得目标产物。本发明提供的三氟甘露糖中间体的合成方法反应步骤少，操作过程简单、产率高且生产成本低，适合工业化生产。技术研发人员：杨大参,戴娟,许家芳,方久利,罗志刚受保护的技术使用者：南京江原安迪科正电子研究发展有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/18