包含缺氧定位部分的铼和锝络合物的制作方法

专利名称：包含缺氧定位部分的铼和锝络合物的制作方法在核医学领域里，目前采用的许多方法都包括放射性药物，它可以提供主要器官以及肿瘤中血液流动(灌注)的诊断图像。这些放射性药物在人们所感兴趣的器官中的区域性吸收与流动成正比;高流动区将显示出最高的放射性药物浓度;而较低或无流动区具有较低的浓度。显示这些区域差异的诊断图像可用于鉴别灌注差的区域，但不能提供在明显低灌注区中组织状态的代谢信息。人们需要新的放射性药物，它能够具体确定缺氧组织(即氧不足仍活着的组织)的位置。该化合物应当停留在缺氧区，而不应当停留在氧正常区。具有这些特性的放射性药物将在缺氧区显示出较高的浓度，而在含氧量正常区和梗塞区显示出较低的浓度。该放射性药物的诊断图像应当很容易鉴别出例如心脏和大脑中有醒死危险但仍可挽救的组织。人们知道，肿瘤中往往有缺氧区。当肿瘤的迅速生长与脉管系统的扩张不匹配时便会造成这种情况。Chapman在“Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive and Non-Invasive Prvcedures Arevieiw of Recent Clinical Studies”，Radiother.Oncol，20(S1)，13-19(1991)中提出能定位缺氧区的放射性药物也可用来提供诊断和治疗肿瘤的有用图像。此外，能定位于肿瘤缺氧区而且用放射性核素标记具有适度α或β辐射的化合物也可用于肿瘤的内部放射治疗。正如文献Martin et al.(“Enhanced Binding of the Hypoxic Cell Marker[3H]Fluoro-misonidazole”，J.Nucl.Med.，Vol.30，No.2，194-201(1989))and Hoffman et al.(“Binding of the Hypoxic Tracer[H-3]Misonidazole in Cerebral Ischemia”，Stroke，Vol.18，168(1987))所报导的那样，缺氧定位部分，例如缺氧有关的硝基杂环化合物(例如硝基咪唑类及其衍生物)，保留有缺氧组织内是公知的。在大脑或心脏里，缺氧通常跟随着由于例如动脉闭塞或需求增加民血流不足产生的局部缺血。此外，Koh等人(“Hypoxia Imaging of Tumors Using[F-18]Fluoronitroimidazole”，J.NuCl.Med.，Vol.30，789(1989)试图用18F入射标记的硝基咪唑使肿瘤产生诊断图像。Biskupiak等人(“Synthesis of an(iodovinyl)misonidazole derivative for hypoxia imaging”，J.Med.Chem.Vol.34，No.7，2165-2168(1991)已提出用18F放射标记的硝基咪唑作为适用于单光子图像设备的放射性药物。尽管缺氧定位化合物精确的保留机理尚不知道，但人们相信硝基杂芳化合物(例如甲氧甲基硝基咪唑乙醇)经受了细胞内酶还原(例如，J.D.Chapman，“The Detection and Measurement of Hypoxic Cells in Tumors”，Cancer，Vol.54，2441-2449(1984))。人们相信，这一过程对于氧分压正常的细胞来说是可逆的，但是对于氧不是的细胞来说可发生进一步还原。这导致了反应活性体的形成，它结合在细胞内成分上，为缺氧细胞优选俘获。因此，缺氧显像化合物必须具有某特殊性，它必须能够通过细胞膜，且必须能够被例如还原酶(例如黄嘌呤氧化酶)还原。对于日常临床应用而言，上述缺氧显像剂不够理想。例如，正电子放射同位素(例如F)是回旋加速器产生的和短命的，从而要求同位素的产生、幅射化学合成和诊断图像在单一区域内完成。基于正电子放射同位素的方法成本很高，而且这种中心在世界上也很少。虽然123Ⅰ-放射性药物可用于广泛使用的γ摄影显像系统，但是123Ⅰ的半衰期为13小时(这便限制了基于该同位素的放射性药物的分配)，而且生产费用高。3H标记的硝基咪唑不适用于体内临床显像，只能用于基础研究。医学显像中优选的放射性同位素是99mTc。它的140keVγ光子用于广泛使用的γ摄影机是理想的。它具有较短(6小时)的半衰期，考虑到患者用药的剂量学问题，这是很有利的。通过商业化生产的99Mo/99mTc发生器系统，可以以相对低的价格容易得到99mTc。结果，世界上超过80%的全部放射性核素图像都使用该同位素。为了能将放射性药物广泛应用于缺氧织组成像，化合物必须用99mTc标记。就放射治疗而言，铼放射性同位素，尤其是186Re和188Re，已被证明是实用的。EP 411，491公开了与各种硝基咪唑相连的铼二肟和锝-99m二肟络合物的酸加成物。尽管这些络合物被认为可用于诊断和治疗目的，但人们期望在目标地区中获得更高的铼或锝放射性核素浓度，而用这类封端二肟硝基咪唑络合物获得的浓度较低。已经证实，EP411，491中公开的化合物的还原能力与已知的定位于缺氧区的2-硝基咪唑衍生物相似。此外，该化合物的还原被黄嘌呤氧化酶催化。但是，该化合物的膜渗透性差。因而，尽管该化合物可以被缺氧细胞保留，但是这些化合物向这些细胞的细胞内微区的转移可却不太理想。而且，EP411，491所述的络合物需要一加热步骤以形成缺氧定位放射性标记化合物。如果能够在室温下制备所述络合物的话，所述缺氧定位放射性标记化合物的日常应用将更为方便。对本领域的一项有用的贡献将是一种缺氧定位部分的放射性标记络合物，它保持该部分的生化行为和亲合性，它在室温下用适当的易用的放射性核素标记，并且它能够给目标区提供较大量的期望的放射性核素。本发明公开了新的配位体、所述配位体的金属络合物、它们的制备方法及其诊断和治疗用途。特别公开了金属络合物，例如锝和铼络合物，它们与缺氧定位部分连接，并且该络合物对细胞膜的渗透性大于14C-蔗糖。典型的络合物锝放射性核素可用作诊断显像剂，铼放射性核素用作放射治疗中的改进剂。形成这些新络合物的配位体可以包括(但不局限于)二配位基、三配位基或四配位基，它们最好与+5价氧化态的该金属形成锝或铼的中性络合物。所述配位体的例子如下式所示。Ⅰa Ⅰc 式中，至少一个R是-(A)p-R2，其中(A)p是连接基团，R2是缺氧定位部分;并且其中其它R基团相同或不同，各自选自氢、囟素、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、-COOR3、-C(O)NIIR3、-NH2、羟烷基、烷氧烷基、羟基芳基、囟代烷基、芳烷基、-烷基-COOR3、-烷基-CON(R3)2、-烷基-N(R3)2、-芳基-COOR3、-芳基-CON(R3)2、芳基-N(R3)2、含氮或氧的5元或6元杂环;或者两个R基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环的或杂环的、饱和的或不饱和的螺环或稠环，该环可被R基团取代;R是氢、硫羟基保护基或-(A)p-R2;R是氢、烷基或芳基;m＝2～5;且P＝0～20。显然，按已知方法在与金属络合之前可以将式(Ⅰc)二硫醚还原为相应的Ⅰb二硫醇。连接基团(A)p可以是任何化学部分，它起着将式Ⅰ的缺氧定位部分与络合物的其余部分拉开距离或弧立的作用。如果在作用时缺氧定位部分可能被络合物其余部分抑制的话，这一点可能很重要。例如，连接基团A(如果p＝1)或形成直链或支链的各个A单元(如果P＞1)各自选自-CH2-，-CHR4-CR4R5-，-CH＝CH-，-CH-CR4-，-CR4＝CR5-，-C≡C-，环烷基，环烯基，芳基，杂环基，氧，硫， ，-NH-，-HC＝N-，-CR4＝N-，-NR4-，-CS-;其中R4和R5各自选自烷基，链烯基，烷氧基，芳基，含氮或氧的5或6员杂环，囟素，羟基或羟烷基。在考虑本领域已知的各种连接基团时，应当明白，P可以是任何适当的值，这取决于对期望络合物的设计选择。P≤20较好，P≤10最佳。下面列举的是描述本发明络合物所用术语的定义。这些定义适用于整个说明书(除非特别限定)，不论是单独或作为较大基团的一部分。术语“烷基”、“链烯基”和“烷氧基”是指直链和支链基团。优选的是具有1～10个碳原子的基团。术语“芳基”是指苯基和取代的苯基。优选的是苯基和被1，2或3个烷基、囟代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧烷基、囟素、氨基、羟基或甲酰基取代的苯基。术语“囟化”、“囟代”、“囟素”是指氟、氯、溴和碘。词组“5或6元含氮杂环”是指所有含至少一个氮原子的5元和6元杂环”。典型的脂肪氮杂环衍生物具有下式 式中r是0或1;A是-O-、-N-R6、-S-或-CH-R6，其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基。这样的基团包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-烷基哌嗪基、4-烷基哌啶基和3-烷基吡咯烷基。词组“5元或6元含氮杂环”还包括芳香基团。典型的芳香基团是吡咯基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、哒嗪基、噻唑基、三唑基和嘧啶基。上述基团可通过杂原子或碳原子连接。词组“5元或6元含氮或氧杂环”是指所有含至少一个氮或氧原子的5元或6元杂环。典型的基团见上述“5元或6元含氮杂环”定义下所列。附加的典型基团是1，4-二噁烷基和呋喃基。现已发现，比14C蔗糖具有更高细胞膜渗透性的金属络合物，当与缺氧定位部分连接后能提供性能好的产物。根据所用的金属，采用上述含缺氧定位部分的配位体构成的络合物可用作显像剂、治疗剂、放射感应剂和缺氧组织细胞毒素。细胞渗透性是细胞膜的一种性质，它描述外来分子向膜内部进入(渗透)的能力(W.D.Steim，“Transport and Diffusion Across Cell Membrane”New York Academic Press Inc.(1986);A.Kotyk，K.Janacek，J.Koryta，Biophysical Chemistry of Membrane Functions，Chichester，UKJohn Wiley&Sons，(1988))。可渗过膜的分子能够穿过膜到达另一面的环境。下面的例子采用基于Audus和Borchardt研究的细胞渗透性模型(“Bovine Brain Microvessel Endothelial Cell Monolayers as a Model System for the Blood-Brain Barrier”Ann.New YorkAccad.Sci.，1988，9-18)。该模型由培养的单层牛大脑内皮细胞构成，它形成了紧密的细胞间连接。化合物通过该单层反映了该化合物以被动、主动和/或被促进的机理穿过完整细胞膜的能力。将通过的速率与3H2O(高渗透力示踪剂)和14C-蔗糖(非渗透性示踪剂)比较。如上所述，本发明发现使用含有缺氧定位部分并具有大于蔗糖细胞渗透性的络合物有利于诊断和/或治疗过程。本发明络合物当与放射活性金属一起使用时，能够在缺氧组织中提供足量的放射性核素，以增强使用该络合物的诊断和治疗方法。本发明的典型络合物如下式所示 式中，R基团定义如上，M可以是放射性或非放射性金属，在未填充的配位它可以带有其它配位体X和/或Y。例如，当M是铼或锝时， 本发明络合物可采用任何放射性金属，例如，锝或铼用于Ⅰb′络合物;锝用于Ⅰa′络合物。铼包括Re-186和Re-188放射性核素及其混合物，并且还可以包括Re-185和Re-187。锝包括Tc-99m，Tc-94m和Tc-96。迄今为至，本发明络合物未见公开，它利用缺氧定位基团的性质提供具体位置缺氧组织的图像或治疗。M是锝的本发明络合物提供高效的、相对较易使用的诊断显像产品，其特点是在基本保持游离的缺氧定位基的性质的同时，放射性核素络合物与缺氧定位基以共价键相连。可以理解，M是锝的本发明络合物用于诊断的典型例子包括(但不限于)在病理态条件下例如在心脏、大脑、肺、肝、肾或肿瘤中存在的缺氧组织的显像。除了用于缺氧组织的显像外，本发明络合物也可用作血液流动的标记物，例如，用于灌注显像。该新络合物的初始分布与血液流动成正比，因此，给予灌注指示剂后，立即显像。短时间后，随着本发明络合物被洗出氧正常组织而保留在缺氧组织中，实现了缺氧组织的显像。此外，当M是Re时，本发明给放射治疗适应症提供了稳定键合的络合物。就人们所知道的存在于肿瘤中的缺氧组织而言，本发明的Re络合物适用于放射治疗。M是Re的本发明化合物用于放射治疗时，可注射进入人体并集中于缺氧组织中。这就使我们能够将放射性核素以极大的特异性准确地瞄准期望的位置。但是，人们理解，放射治疗仅仅在这样的区域才有可能该区域有足量的缺氧组织以便给需要治疗的区域提供治疗浓度的铼。缺氧定位基团的例子是缺氧有关的硝基杂环基团(即，可由硝基部分缺氧有关的还原而获得的硝基杂环基团)。除上述Koh等人和Hoffman等人的参考文献所述的缺氧定位基之外，还可以包括下列文献所述的缺氧定位基;“The Metabolic Activation of Nitro-Heterocyclic Therapeutic Agents”，G.L.Kedderis et al.，Drug Metabolism Reviews，19(1)，p.33-62(1988)，“Hypoxia Mediated Nitro-Heterocyclic Drugs in the Radio-and Chemotherapy of Cancer”，G.E.Adams，et al.，Biochem.Pharmacology，Vol.35，No.1，pages 71-76(1986);“Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 2-NitroimidazolesEffect of Partition Coefficient and Sidechain Hydroxyl Groups on Radiosensitization In vitro”，D.M.Brown et al.，Rad.Research，90，98-108(1982);“Structure-Activity Relationships in the Development of Hypoxic Cell Radiosensitizers”，G.E.Adams et al.，Int.J.Radiat.Biol.，Vol.35，No.2，133-150(1979);and“Structure-Activity Relationships in the Develop-ment of Hypoxic Cell Radiosensitizers”，G.E.Adams et al.，Int.J.Radiat.Biol.，Vol.38，No.6，613-626(1980).这些文献都公开了适用于本发明络合物的各种硝基杂环部分。这些化合物由可以包括一个侧链(A)p的硝基杂环基团构成，所述侧链(A)p起着连接硝基杂环部分和本发明式Ⅰ络合物其余部分的作用。当缺氧定位基团是缺氧有关的硝基杂环时，络保物的连接链/定位基团部分可表示为 环状部分是5元或6元环或芳香环，其中n是5元或6元环上所能提供的取代位置的总数;一个或多个R7取代基独立地选自氢、囟素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、链烯基、芳烷基、芳基烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基;X1可以是氮、氧、硫、-CR4、-CR7＝、CR7R7或-CRR-;且当没有(A)p时(即，P＝0)，硝基杂环缺氧定位部分通过杂环上的氮原子或碳原子与本发明络合物的其余部分连接。上述关于缺氧定位部分的参考文献是用来说明先有技术的观点是硝基杂环基团的还原能力直接影响其在缺氧组织中的保留。因此，连接基团(A)p不但可根据其将缺氧定位组织与络合物其余部分分隔开的能力来选择，而且也可根据其对于缺氧有关的硝基杂环基团的还原能力来选择。优选的缺氧定位部分(与连接基团一起示出)是2-，4-和5硝基咪唑，可表示为 和硝基呋喃和硝基噻唑衍生物，例如 典型的基团(包括(A)p连接基团)包括，但不限于 式中q＝0～5。最优选的是硝基咪唑及其衍生物。式Ⅰa配位体可用已知的方法制备，见US4615876所述。例如，将下式亚烷基二胺 与一当量的氯代肟 反应，得到二胺-肟 当式Ⅰa化合物在一个而不是两个肟部分包括一个缺氧定位基团(可以有连接基团)时，将上面制得的化合物Ⅳ与Ⅲ′ 反应，得到 欲将肟基部分用相同取代基取代时，将下式化合物Ⅴ 与2当量的式Ⅲ化合物反应，可制得在亚烷基部分带有缺氧定位部分、R2(还可带有连接基团)的式Ⅰa化合物Ⅰa′″ 式中S＝0～4;t＝0～4，前提是(S+t)不大于4。类似地，欲将肟基部分用两个不同取代基取代时，可将式Ⅴ化合物先与1当量的式Ⅲ化合物反应，然后，将所形成的中间体与1当量的式Ⅲ′化合物反应。下面概述制备式Ⅰa化合物的新的和优选的方法。该新方法也可用于任何亚烷基二胺二肟的制备。本领域技术人员很容易改变该新的制备PnAO衍生物的方法，以适应本公开范围之外化合物的制备。该新方法包括采用氯代酮替代上述的式Ⅲ和式Ⅲ′氯代肟。因此，广义地说，该新方法包括下述制备亚烷基二胺二肟的方法首先将亚烷基二胺与2当量的囟代酮反应，然后将所形成的二酮转化为相应的亚烷基二胺二肟。类似地，当需要不同的肟基部分时，可将亚烷基二胺与1当量的第一种氯代酮反应，然后再与1当量的第二种氯代酮反应。按上述已知的方法将所形成的不对称二酮转化为相应的二肟。例如，可将式Ⅱ二胺与式Ⅵ氯代酮反应，生成式Ⅶ二酮。式Ⅱ、式Ⅵ和式Ⅶ如下 式中X可以是Br，Cl，I，F，最好是Br。二酮Ⅶ可用已知方法转化为相应的二肟产物，例如，用O-三甲基甲硅烷基羟胺处理。欲使各最终产物的肟基部分不同时，此处的新方法便包括将式Ⅱ化合物与式Ⅲ氯代肟反应得到式Ⅳ二胺-肟。随后，一胺Ⅳ可以与不同取代的囟代酮Ⅵ反应得到一酮Ⅷ。 按上述已知的方法可将-酮Ⅷ转化为相应的二肟产物。或者，为了得到不对称肟，可将二胺Ⅱ与1当量的第一种囟代酮Ⅵ反应，所形成的中间体随后与1当量的第二种囟代酮Ⅵ反应。制备式Ⅰa产物的新方法的具体实施可将式Ⅴ二胺与2当量的囟代酮Ⅵ反应以得到下式二酮中间体。 可以按上述的已知方法将二酮Ⅶ′转变为相应的二肟，得到式Ⅰa的相应产物，其中-(A)p-R2基团在配位体的亚烷基部分上。采用上述方法中的原料可制得不对称的式Ⅰa化合物，即将两个非类似囟代酮Ⅵ与亚烷基二胺Ⅱ或Ⅴ先后偶合。类似地，式Ⅳ化合物可以与式Ⅵ′化合物反应，当用Ⅵ′a时得到相应的酮肟Ⅸ。式Ⅵ′为 式中R′＝R，前提是R′中的一个基团必须是-(A)p-R2，例如，式Ⅵ′aⅥ′a 式Ⅸ为Ⅸ 式中R′中有一个必须是-(A)p-R2。按上述已知的方法可将酮肟Ⅸ转烃为二肟Ⅰa。为了制备下式化合物， 可将按WO8910759中Mallinckrodt所述方法制备的化合物ⅩⅩ 与化合物Ⅺ偶合(式中L是离去基，例如囟素)，得到化合物ⅫⅫ 采用已知的二硫醚还原剂，例如，上述WO8910759所公开的三(2-羟乙基)膦，二硫苏糖醇等，可将式Ⅻ三级胺二硫醚还原为期望的式Ⅰb′二硫醇产物(其中R＝H)。或者，在与化合物Ⅺ偶合之臆，将二硫醚Ⅹ还原为二硫醇形式。这时，应当在与Ⅺ偶合之前进行标准的硫醚保护。为了制备化合物Ⅰb′″ 可将式Ⅴ化合物与式ⅩⅢ化合物反应，得到式ⅩⅣ化合物。式ⅩⅢ为ⅩⅢ 按下述文献制备Kung et al.，“Synthesis and Biodistribution of Neutral Lipid-soluble Tc-99m Complexes that Cross the Blood-Brain-Barrier”，J.Nucl.Med.，25，326-332(1984))式ⅩⅣ如下ⅩⅣ 用还原剂(例如硼氢化钠)处理化合物ⅩⅣ，得到下式中间体ⅩⅤ 用上述已知的硫醚还原剂将其还原为相应的二硫醚产物Ⅰb′。用已知的酞偶合方法，可制得下式化合物Ⅰb″′ 式中Z和/或W是-(A)p-R2，而另一个Z和W可是以R。例如，下式化合物ⅩⅥ 可以与下式化合物ⅩⅦ 偶合，得到下式中间体ⅩⅧ 随后，中间体ⅩⅧ可以与下式化合物偶合 (式中Z和W定义同式Ⅰb′″中的定义)，得到下式化合物 将化合物ⅩⅩ还原，例如用硼烷处理，得到具有如下结构的式Ⅰb″化合物。 在制备本发明化合物的全部上述反应中，对于专业人员来说，显然在各个反应中，硫基、氨基和酮基可能需要保护，并且随后按已知的技术将如此保护的产物去保护。除非另有说明，在所有下述的实施例和过程中，M是铼，包括使用“载体铼”。“载体铼”是指所用的铼化合物含有浓度＞10-7M的非放射性铼。M是铼的本发明络合物的制备可以用+5或+7氧化态的铼来完成。铼是Re(Ⅶ)态的化合物的例子是NH4ReO4或KReO4。Re(Ⅴ)以例如[ReOCl4](NBu4)，[ReOCl4](AsPh4)，ReOCl3(PPh3)2和ReO2(吡啶) 的形式出现。也可以采用专业人员已知的其它试剂。M是锝的本发明络合物的制备最好用高锝酸根离子形式的锝来进行。就Tc-99m而言，高锝酸根离子最好从商购的锝-99m母女发生器(Technetium-99m Parent-daughter generators)获得，这样的锝是+7氧化态的。采用这种发生器来产生锝离子是本领域公知的，详见美国专利3369121号和3920995号。该发生器通常以盐水溶液为洗脱剂，高锝酸根离子以钠盐的形式得到。采用本领域公知的方法，也可以由回旋加速器产生的放射性锝制备高锝酸盐。锝络合物的形成按下述方法进行最好将标准盐水和高锝酸根离子的混合物与适当的配位体混合，所述配位体是含至少一个R基团的-(A)p-R2，其中(A)p是连接基团;R2是缺氧定位部分。可以使用适当的缓冲液或生理上可接受的酸或碱调节PH使之适于标记配位体。这将随着配位体的性质而变化;例如对于Ⅰa型配位体，应采用～5.5至～9.5的PH值，最好用7.0-8.5的PH值。对于Ⅱb型配位体，应采3-8的PH值，优选～6.0的PH值。然后，加入还原剂源将高锝酸根降低至Tc(Ⅴ)氧化态以便与配位体螯合。亚锡离子是优选的还原剂，并且可以亚锡盐的形式引入，所述亚锡盐的例子有氯化亚锡、氟化亚锡、酒石酸亚锡或柠檬酸亚锡。还有本领域公知的其它适当的还原剂。反应最好在水或水/醇混合物中，于室温左右，用约1分钟至1小时的时间进行。还原剂的浓度应为5-50μg/ml。配位体(当存在时)的浓度为0.5-2mg/ml。或者，本发明锝合物可以用配位体交换的方法制备。在能形成易变锝络合物的配体(如甘露糖醇、羟基羧酸根配位体葡庚糖酸根、葡糖酸根、柠檬酸根、苹果酸根或酒石酸根)存在下，在适于上述交换配位体的PH值(通常为5-8)下，将TcO-4还原，制得易变Tc(Ⅴ)络合物。加入上述钽盐之类的还原剂，它使得Tc与交换配位体生成易变的还原络合物。该还原的Tc络合物随后在适当的PH值(如上所述)下与含有-(A)p-R2的配位体混合。易变的交换配位体被含有缺氧定位部分的配位体从金属中替换出来，从而形成期望的本发明锝络合物。本发明络合物可以在应用它的场所或其附近方便地制备。装有全部制备本发明络合物所需成分的单一小瓶或多小瓶组是本发明的一个整体部分。单一小瓶应装有配位体、亚锡盐源、或其它药学上可接受的还原剂，并和药学上可接受的酸或碱缓冲调节PH至前述值。管中所装物料最好是冷冻干燥的形式。这样的单一小瓶可以装有交换配位体，例如葡庚糖盐、葡糖酸盐、甘露糖醇、苹果酸盐、柠檬酸或酒石酸;还可装有反应改良剂，例如二亚乙基三胺五乙酸或乙二胺四乙酸。也可需要额外的添加剂以提高放射化学纯度和最终产品的稳定性，或帮助小瓶的生产。所述添加剂的例子有加溶剂(例如α-，β-，或γ-糊精)、抗氧剂(例如抗环血酸)，填料(例如NaCl)。多小瓶组可在一个瓶中装有生成上述易变的Tc(Ⅴ)络合物所需的除高锝酸盐之外的各个成分。所用的配位体的数量和类型以及还原剂的数量和类型完全取决于欲制备的交换络合物的性质，适当的条件对专业人员是熟知的。将高锝酸盐加到该瓶中，经适当时间后，将该瓶中物料加到第二个瓶中，第二个瓶中装有包含缺氧定位基团部分的配位体以及将PH调至最佳值的适当缓冲液。经过大约5-60分钟的反应时间，便生成了本发明络合物。该多小瓶组的两个瓶中的物料最好都是冷冻干燥的。像上述单一小瓶的情况一样，可能需要加入额外的添加剂以提高放射化学纯度和最终产物的稳定性，或者帮助小瓶的生产。本发明络合物可以大丸剂或缓慢静脉输注的形式向宿主给药。注射剂量将根据期望的用途(例如产生有用的诊断图像或期望的放射治疗效果)来确定，这是本领域公知的。优选的本发明络合物是那些其中缺氧定位部分是缺氧有关的硝基杂环基团的络合物。最优选的是那些其中缺氧定位部分是2-硝基咪唑或其衍生物的络合物。在本发明络合物中，优选的(A)p是烷基、氧代烷基、羟烷基、羟基烷氧基、链烯基、芳烷基、芳基烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)p烷基。最优选的(A)选自 其中A3和A3′是相同或不同的烷基。优选的络合物是 式中M1是锝;M2是锝或铼;而且式中至少一个R基团是-(A)p-R2。下述实施例是本发明具体实施的例子。实施例13，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟A.N-(二甲基烯丙基)-2-硝基咪唑将碳酸氢钠(0.42g，50mmol)和二甲基烯丙基溴(3.28g，22mol)和二甲基烯丙基溴(3.28g，22mol)加到2-硝基咪唑(2.26g，20mmol)的无水乙腈(10ml)混悬液中，搅拌回流16小时。减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯中。将溶液过滤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得油状物，用石油醚重结晶(35-50℃)。产量1.83g，m.p.48-49℃。1H NMR(CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.22(s，1H)，5.46(m，1H)，5.1(d，2H)，1.91(s，3H)and 1.90(s，3H).B.3-氯-3-甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-亚硝基丁烷0℃下，将浓盐酸(1ml，10mmol)缓慢加入搅拌着的标题A化合物(1.81g，10mmol)的亚硝酸异戊酯(1.18g，10mmol)混悬液中，剧烈搅拌。让溶液升至室温，该温度下搅拌4-6小时。滤出沉淀固体，用乙醇充分洗涤，干燥。产量0.31g，m.p.102-108℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，7.25(s，1H)，7.05(s，1H)，5.45(s，2H)and 1.8(s，6H).C.N-(3-氨基丙基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肟将3-氯-3-甲基-2-硝基异丁烷(2.72g，20mmol，按文献E.G.Vassian等人，Inorg.Chem.1967;6∶2043-2046方法制备)的甲醇(20ml)混悬液滴加到1，3-二氨基丙烷(8.8g，120mmol)的无水甲醇(15ml)溶液中。将反应混合物于0-5℃下搅拌，同时加入二胺。加完后，让反应混合物回升至室温，随后加热回流6小时。蒸去甲醇，残留物用水处理，用冰冷却。滤出固体，用冰水洗。用10%氢氧化钠将滤液调至PH11，然后减压干燥。所得胶状固体用异丙醚反复提取，合并滤液，冷却、过滤。浓缩滤液，油状残留物再次用1∶1热乙醚/己烷提取。合并提取液，冷却，再次过滤。蒸去溶剂，得半固体，用己烷/乙醚重结晶两次，得无色固体。产量1.8g，m.p.72-74℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.6(t，2H)，2.3(t，2H)，1.8(s，3H)，1.5(m，2H)and 1.2(s，6H).D.3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟将二乙基异丙基胺(2.6mg，20mmol)和标题B化合物(2.47g，10mmol)加到标题C化合物(2.0g，12mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中。充氮下，将所得混合物回流16小时。用15ml无水乙醚将反应混合物稀释，滤出沉淀的固体，用热的1∶1乙醚/二氯甲烷充分洗涤数次。干燥的固体磨成粉，与25ml水一起在5℃下搅拌10分钟。滤出不溶固体，和冰水多次洗涤，直至HPLC分析中观察到仅一个峰为至。产物经空气干燥数小时后，得浅黄色固体。产量1.27g，m.p.146-148℃。1H NMR(CD3OD)δ7.4(s，1H)，7.18(s，1H)，5.4(s，2H，NI-CH2)，2.4(q，4H，N-CH2)，1.9(s，3H，N＝C-CH3)，1.6(m，2H，C-CH2-C)，1.35(s，6H，gem dimethyl)and 1.3(s，6H，gem dimethyl).M.S.384(M+H)and 401(M+NH4).元素分析C16H29N7O4·2.5H2OC，47.33;H，7.20;N，24.15;测定值C，47.26;H，7.24;N，22.58.实施例23，3，9，9-四甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟A.N-(二甲基烯丙基)-2-硝基咪唑用无水碳酸氢钠(8.3g，100mmol)处理4(5)-硝基咪唑(5.65g，50mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液，搅拌15分钟。室温下滴加4-溴-2-甲基-2-丁烯。在氮气氛中，于50-60℃搅拌16小时。减压除去二甲基甲酰胺，残留物溶于乙醚(100ml)中。乙醚层用水洗，无水硫酸钠干燥。蒸发乙醚，剩下油状物，用石油醚反复洗(5×25ml)。所得浅红色油经TLC检测为均相，不经纯化可直接用于后续步骤，产量7.95g。1H NMR(CDCl3)δ1.7(s，3H，Me)，1.75(s，3H，Me)，4.6(d，2H，N-CH2)，5.4(t，1H，olefinic H)，7.5(s，1H，imi H)and 7.8(s，1H，imi H).M.S.[M+H]+182.B.3-氯-3-甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-亚硝基丁烷将标题A的烯烃(7.9g，40mmol)和亚硝酸异戊酯(5.3g，45mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃，保持反应温度为0-5℃，滴加浓盐酸(5ml，50mmol)处理。搅拌反应混合物至原料烯烃全部消耗完(用TLC，约2小时)。滤出沉淀的固体，用乙醇洗，室温真空干燥16小时，产物不经进一步纯化直接使用。产量0.6g，m.p.120-122℃。(DMSO-d6)δ1.9(s，6H，gem dimethyls)，5.18( H，N-CH2)，7.94(s，1H，imi H)，8.32(s，1H，im，H)，and 12.24(s，1H，N-OH).M.S.[M+H]+247.C.3，3，9，9-四甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟将二异丙基胺(0.36g，2mmol)加到实施例1的C化合物(0.356g，2mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中，随后加入固体标题B氯代肟(0.446g，1.8mmol)，混合物于氮气氛中搅拌回流16小时。粗产物经硅胶闪色谱纯化。用15∶85MeOH/CH2Cl2洗脱，得胶状物，用异丙醚和丙酮重结晶3次，得无色固体。产量0.06g，m.p.152-154℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(s，6H，2CH3)，1.26(s，6H，2CH3)，1.41(m，N-CH2-CH2-N，2H)，1.76(s，3H，N＝C-CH3)，2.26(m，4H，N-CH2)，4.98(s，2H，imi N-CH2)，7.9(s，1H，imi H)，8.29(s，1H，imi H)，10.42(s，1H，N-OH)and 11.63(s，1H，N-OH).元素分析C16H29N7O4·H2OC，48.96;H，7.45;N，24.98;测定值C，49.11;H，7.49;N，24.76.实施例34，4，10，10-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-5，9-二氮杂十二烷-3，11-二酮二肟A.N-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-2-硝基咪唑向2-硝基咪唑(3.0g，27mmol)的无水二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，先后加入无水碳酸氢钠(4.2g，50mmol)和5-溴-2-甲基-2-戊烯(5.0g，30.67mmol)。充氮下，将反应混合物加热至60-70℃，搅拌16小时。于50-60℃减压(＜1mm)除去溶剂二甲基甲酰胺和未反应溴化物，得糊状物，将其溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯(5×50ml)提取。合并有机提取液，浓缩得棕色油，用石油醚(b.p.40-60℃)重结晶，得黄色固体，产量4.8g，m.p.51-52℃。1H NMR(CDCl3)δ1.55(s，3H，CH3)，1.75(s，3H，CH3)，2.7(q，2H，olefinic CH2)，4.5(t，2H，N-CH2)，5.2(t，1H，olefinic H)，7.1(s，1H，imidazole H)，7.2(s，1H，imidazole H).M.S.[M+H]+196，[M+NH4]+213.B.4-氯-4-甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-亚硝基戊烷将亚硝酸异戊酯(1.4g，12mmol)加到冰冷却的标题A烯烃(2.17g，12mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，滴加浓盐酸处理该混合物，反应混合物温度保持在0℃以下。再搅拌2小时后，过滤分离生成的固体，用冰冷的乙醇洗涤。浅黄色产物真空干燥，不用进一步纯化，直接用于后续步骤。产量1.7g，m.p.105-107℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(s，6H，gemdimethyl)，2.9(t，2H，oxime CH2)，4.7(t，2H，N-CH2)，7.1(s，1H，imidazole H)，and 7.5(s，1H，imidazole H).M.S.[M+H]+261，[M+NH4]+278.C.4，4，10，10-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-5，9-二氮杂十二烷-3，11-二酮二肟将碳酸氢钠(0.42g，5mmol)加到实施例1的标题C化合物(0.86g，5mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中，然后用标题B化合物(1.3g，5mmol)处理反应混合物。将该混合物搅拌下加热回流6小时。溶液体积减至约5ml，用5g硅胶闪色谱处理粗产物，真空干燥得自由流动粉末状物。将其装入硅胶柱，经3次色谱纯化。用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得低熔点固体。产量0.13g，m.p.65-67℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.2(s，12H，4CH3)，1.45(m，2H，5CH2)，1.8(s，3H，＝N-CH3)，2.3(m，4H，N-CH2)，2.85(t，2H，＝N-CH2)，4.8(t，2H，imidazole N-CH2)，7.2(s，1H，imidazole H)，7.6(s，1H，imidazole H)，10.4(s，1H，N-OH)，10.85(s，1H，N-OH).M.S.[M+H]+398.元素分析C17H31N7O4C，51.37;H，7.86;N，24.67;测定值C，51.89;H，7.89;N，23.27.实施例46-羟基-3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟A.N-(3-氨基-2-羟基丙基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肟将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷(6.75g，0.05mmol)滴加到冷却的(0℃)1，3-二氨基-2-羟基丙烷(14g，0.155mol)的甲醇(75ml)溶液中。加完后，让反应混合物温热至室温，加热回流12小时，用旋转蒸发器除去甲醇。残留物用氨的甲醇溶液中和。用旋转蒸发器除去过量甲醇。将残留物溶于二氧六环-水(2∶1，300ml)中，冷却至0℃。加入碳酸钠(31.8g，0.3mol)，再加二碳酸二叔丁酯(65.47g，0.3mol)。反应混合物于0℃搅拌2小时，室温搅拌6小时。用旋转蒸发器除去二氧六环和水，残留物倒入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯液用水洗、用硫酸钠干燥。用旋转蒸发器除去乙酸乙酯，残留物经硅胶柱色谱提纯(己烷-乙酸乙酯50∶50)。先头馏分中洗脱出二叔丁氧羰基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)。收集这些馏分，蒸去溶剂，得粘稠油。产量4.9g。在室温下，将该粘性油用甲醇盐酸(25ml)处理2小时。减压除去甲醇，所得固体用氨的甲醇溶液中和，得白色产物。不必进一步纯化可直接用于下步反应。产量3.98g。1H NMR(D2O)δ1.54(s，6H，C(CH3)2)，1.80(s，3H，CH3)，2.92-3.32(m，4H，CH2)，4.18(m，1H，CHOH).B.6-羧基-3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟盐酸盐将实施例1的标题B化合物(1.6g，0.0065mol)加到由标题A化合物(1.4g，0.0075mol)、二异丙基乙胺(1g，0.0078mol)和乙腈(10ml)组成的浆液中，室温搅拌24小时。用旋转蒸发器除去乙腈，所得粘黄色粘稠油经硅胶色谱提纯(CH2Cl2∶CH3OH(9∶1)和CH2Cl2∶CH3OH(9∶2))合并含产物馏分，蒸去溶剂，得粘稠油。该油的1HNMR显示含产物和二异丙基乙胺。将油置于真空中12小时。用二氯甲烷研磨数次以除去二异丙基乙胺。随后将残留物溶于水，冷冻干燥。产量0.65g，m.p.114-115℃1H NMR(D2O)δ1.33，1.44and1.88(s，15H，CH3)，2.42-2.92(m，4H，CH2)，3.90(m，1H，CHOH)，5.34(s，2H，CH2N)，7.14and7.31(s，2H，C＝NandC＝C).M.S.calc′d 400.2308;测定值400.2298.实施例53，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟A(N，N′-二叔丁氧羰基)-2-甲磺酰基丙烷-1，3-二胺用45分钟的时间，将甲磺酰氯(6.01g，4.1ml，0.0525mol)加到冰冷却(0℃)的1，3-二-N-叔丁氧羰基-2-羟基丙烷(14.5g，0.05mol)和三乙胺(6.07g，8.5mol)的二氯甲烷溶液中。0℃搅拌1小时，然后室温搅拌12小时。滤去沉淀的三乙胺盐酸盐，减压蒸发滤液至干，残留物倒入水中。过滤分离所得固体，空气干燥，不必进一步纯化可直接使用。产量18g，m.p.139-140℃。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H)，3.08(s，3H)，3.30(m，2H)，3.45(m，2H)，4.65(m，1H)，5.15(bs，2H).B.1，3-二-N-叔丁氧羰基-2-叠氮丙烷将叠氮化钠(6.5g，0.1mol)加到标题A化合物(9.2g，0.025mol)的无水二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，倒入水中。过滤分离沉淀固体，水洗，空气干燥。产量6.45g，m.p.90-91℃1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，18H)，3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，3.64(m，1H)，5.04(bs，2H).C.1，3-二-N-叔丁氧羰基-1，2，3-三氨基丙烷将10%钯-炭(1g)加到标题B化合物(6.5g，0.0205mol)的甲醇(25ml)溶液中，在50Psi下氢化12小时。滤除催化剂，用旋转蒸发器除去甲醇。将所得油静置固化。产量4.82g(82%)，m.p.94-96℃1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，18H，Boc)，2.89(m，1H，CHNH2)，3.12(m，4H，CH2)，5.20(m，2H，NH).D.1，3-二-N-叔丁氧羰基-2-(2-硝基咪唑-1-基)-乙酰氨基-1，3-二氨基丙烷将羰基二咪唑(3.08g，0.019mol)加到2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸(3.1g，0.018mol，按文献P.Webb et al.J.Lab.Cmpds.Radiopharm.1990;28265-271方法制备)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，于室温搅拌45分钟。加入1，3-二-N-叔丁氧羰基-2-氨基丙烷(5.3g，0.018mol)，所得混合液于50℃搅拌12小时。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用水处理。过滤分离生成的固体，空气干燥。产量6.5g。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，18H)，2.90(m，1H)，3.08(m，4H)，5.24(bs，2H).E.2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酰氨基-1，3-二氨基丙烷二盐酸盐将标题D化合物(6.5g)溶于盐酸的甲醇溶液(20ml)中，室温搅拌1小时。加入无水乙醚(200ml)使二胺盐酸盐沉淀。产量4.25g。1H NMR(dihydrochloride in D2O)δ3.08-3.35(m，4H)，4.51(m，1H)，5.31(s，2H)，7.19(s，1H)，7.43(s，1H).1H NMR(free base in D2O)δ3.01-3.28(m，4H)，4.45(m，1H)，5.21(s，2H)，7.15(s，1H)，7.39(s，1H).F.3，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮将碳酸氢钠(5.88g，0.07mol)和2-溴-2-甲基-丁-3-酮(6.1g，0.07mol，按文献W.Pfleiderer et al.，Ann.Chem.，1966;993008-3021方法制备)加到由标题E化合物(4.25g，0.0135mol)和二甲基甲酰胺(40ml)组成的浆液中，于45℃搅拌12小时。加入二氯甲烷(200ml)，滤除不溶物。用旋转蒸发器除去二氯甲烷，真空除去二甲基甲洗胺，残留物经硅胶色谱纯化，乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脱。收集含产物馏分。蒸发溶剂得期望的二胺二酮。产量2.56g。从己烷中结晶析出的产品样品。m.p.为96-97℃。1H NMR(D2O)δ1.22(d，12H，C(CH3)2)，2.12(s，6H，CH3)，2.32-2.58(m，4H)，3.9(m，1H，CH)，5.21(s，2H)，7.15(s，1H)，7.39(s，1H).M.S.(M+H)+＝411.G.3，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟将O-三甲基甲硅烷基羟胺(1g，1.22ml，0.01mol)加到标题F化合物(550mg，0.00133mol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将反应混合物于室温静置24小时。向反应混合物中加甲醇(2.0ml)，用旋转蒸发器除去溶剂。残留固体用水结晶。产量329mg，m.p.72-73℃。1H NMR(D2O)δ1.12(s，12H，C(CH3)2)，1.72(s，6H，CH3)，2.22-2.45(m，4H)，3.8(m，1H，CH)，5.1(s，2H)，7.15(s，1H)，7.39(s，1H).M.S.(M+H)+＝441.元素分析C18H32N8O5C，49.08;H，7.32;N，25.44;测定值C，49.42;H，7.54;N，25.65.实施例5a3，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-4，8-二氨杂十一烷-2，10-二酮二肟A.苄基2-甲磺酰氧基乙基醚将三乙胺(18g，0.178mol)加到苄氧基乙醇(25g，0.165mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。将溶液冷却至0℃，用0.5小时滴加甲磺酰氯(19.95g，0.174mol)。加完后，反应混合物再于0℃搅拌1小时、于室温搅拌12小时。滤出沉淀的三乙胺盐酸盐，用无水醚洗。将滤液和洗涤液合并，浓缩成粘稠油(37g)。1H NMR(CDCl3)δ3.15(s，3H，CH3)，3.82(t，2H)，4.52(t，3H)，4.67(s，2H)and7.42(m，5H，Ar-H).B.苄基2-溴乙基醚将标题A化合物(37g，0.16mol)加到溴化锂(86.85g，0.8mol)的丙酮(300ml)溶液中，温和地加热回流12小时。将反应混合物冷却，用旋转蒸发器除去丙酮。将残留物溶于乙醚，连续用水洗，干燥。蒸去乙醚得液体，减压蒸馏得产物(32g)，b.p.95℃/1.5mm。1H NMR(CDCl )δ3.60(t，2H)，3.90(t，3H)，4.70(s，2H)and7.46(m，5H，Ar-H).C.1-(2-苄氧基乙基)丙二酸二乙酯将丙二酸二乙酯(8.0g，0.05mol)加到由1.2g(0.052克原子)钠溶于300ml乙醇制得的乙醇钠溶液中。向溶液中滴加标题B化合物(10.75g，0.05mol)，加热回流12小时。用旋转蒸发器蒸去乙醇，残留物倒入水中，用乙醚提取，硫酸镁干燥。蒸发乙醚得油状物。真空蒸馏得9.5g产物。b.p.185℃/2mm.1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，6H)，2.24(q，2H)，3.52(m，3H)，4.15(m，4H)，4.45(s，2H)and7.31(m，5H，Ar-H).D.1-(2-苄氧基乙基)丙二酰胺用氨水的乙醇溶液处理标题C化合物(9.0g)，反应混合物于室温搅拌12小时。蒸去溶剂得白色固体，用水结晶，得产物(4.5g)m.p.165-70℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，3.14(t，1H)，3.35(m，2H)，4.12(s，2H)，7.05(s，2H)，7.22(s，2H)and7.34(m，5H，Ar-H).E.1，3-二氨基-N，N′-二叔丁氧羰基-2-苄氧基乙基丙烷将BH3-THF复合物(1M，750ml)加到标题D化合物(28.0g，0.118ml)的无水四氢呋喃(500ml)浆液中，1小时加完。反应混合物于室温搅拌48小时。滴加水使过量硼烷分解。加入稀盐酸直至溶液呈酸性。用旋转蒸发器除去四氢呋喃。残留物混悬于二氧六环-水(2∶1，500ml)中。加入碳酸钠(31.8g，0.27mol)，将混合物冷却至0℃。加入二碳酸二叔丁酯(58.9g，0.27mol)，将混合物在0℃搅拌2小时，室温搅拌12小时。用旋转蒸发器除去二氧六环-水，残留物用水处理。用乙酸乙酯提取粗产物，用硫酸钠干燥提取液。用旋转蒸发器除去乙酸乙酯，所得粘稠油经硅胶色谱提纯(己烷∶乙酸乙酯7∶3)，得27g标题E化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H，tBoc)，1.52(m，2H，CH2CH)，1.72(m，1，CH)，2.9-3.2(m，4H，CH(CH2-NHtBoc)2)，3.6(m，2H，OCH2)，4.5(s，2H，PhCH2)，5.2(m，2H，NH)，7.3(m，5H，ArH).F.1，3-二氨基-N，N′-二叔丁氧羰基-2-羟乙基丙烷将钯/炭(10%，1g)加到标题E化合物(7.5g)的甲醇(50ml)溶液中，在50psi下加氢24小时。用旋转蒸发器除去甲醇，得1，3-二-N-叔丁氧羰基-2-(2-羟乙基)丙烷，白色固体(5g)，m.p.101-102℃1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，18H，tBoc)，1.65(m，1H，CH)，2.9-3.2(m，6H，CH(CH2NHtBoc)2andCH2CH)，3.78(m，2H，OCH2)，5.2(m，2H，NH).G.1，3-二氨基-N，N′-二叔丁氧羰基-2-甲磺酰基乙基丙烷将三乙胺(1.36g，1.89ml，0.0134mol)加到羟乙基衍生物(3.5g，0.0112mol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，混合物冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(1.43g，0.145mol)，0.5小时加完，于0℃搅拌反应混合物1小时，室温搅拌12小时。除去二氯甲烷，所得固体用己烷结晶，得3.9g标题G化合物，m.p.109-10℃.1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，18H，tBoc)，1.52(m，2H，CH2CH)，1.72(m，1H，CH)，3.0(s，3H，CH3)，3.1(m，4H，CH(CH2-NHtBoc)2)，4.45(m，2H，OCH2)，5.15(m，2H，NH).H.2-溴乙基-1，3-二氨基-N，N′-二叔丁氧羰基丙烷室温下，将标题G化合物(1.98g，0.5mol)和溴化锂(4.34g，0.05mol)的丙酮(50ml)溶液搅拌24小时。用旋转蒸发器除去丙酮，得到标题H化合物，油状物(1.5g)。不必进一步纯化可直接使用。I.1，3-二氨基-N，N′-二叔丁氧羰基-2-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基丙烷将氢化钠(0.12g，0.005mol)加到2-硝基咪唑(0.56g，0.005mol)的无水乙腈(5ml)混悬液中，于室温搅拌15分钟。真空除去乙腈，残留物溶于无水二甲甲酰胺(5.0ml)中。将标题H化合物(1.14g，0.003mol)加到该二甲基甲酰胺溶液中，用110℃油浴加热2小时。将混合物冷却，真空除去二甲基甲酰胺。残留物用水处理，二氯甲烷提取。分出二氯甲烷液，硫酸镁干燥，用旋转蒸发器除去溶剂。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯，50∶50)收集含产物馏分，蒸发得粘稠黄色油状产物，静置固化。产量0.52g。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，18H，Boc)，1.6(m，2H，CH(CH2CH2N)，3.12(m，5H，CH(CH2NH)2andCH)，4.50(t，2H，CH(CH2CH2N)，5.12(m，2H，NH)，7.0and7.25(s，2H，CH＝CH).J.3，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮用甲醇盐酸(2ml)处理标题I化合物以除去叔丁氧羰基。真空除去甲醇得二盐酸盐。1H NMR(D2O)δ2.0(m，2H，CH(CH2CH2N)，2.20(m，1H，CH)，3.12(d，4H，CH(CH2NH)，4.50(t，2H，CH(CH2CH2N)，7.10and7.42(s，2H，CH＝CH).用氨的乙醇溶液中和二盐酸盐，所得二胺游离碱不必进一步纯化直接使用。将3-溴-3-甲基丁-2-酮(0.5g，3.0mmol)加到二胺(0.2g，1mmol)、碳酸氢钠(0.25g，3.0mmol)和二甲基甲酰胺(2.0ml)的混合物中，于50℃搅拌24小时。真空除去二甲基甲酰胺，残留物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，9∶1，8∶2)。收集含产物馏分，蒸发得标题丁化合物(110mg)，粘稠油。1H NMR(D2O)δ1.33(d and m，13H，C(CH3)and CH)，1.80(m，2H，CH(CH2CH2N)，2.19(s，6H，CH3)，2.65(m，4H，CH(CH2NH)，4.40(t，2H，CH(CH2CH2N)，7.10and7.39(s，2H，CH＝CH).K.3，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟将二酮(65mg)溶于无水二氯甲烷(0.5ml)中，用三甲基甲硅烷基羟胺(0.3ml)处理。反应混合物加热回流24小时。除去二氯甲烷，残留物用甲醇处理。蒸发甲醇得粘稠糊状产物，溶解于水中，冷冻干燥，得62mg标题K化合物，m.p.174-176℃1H NMR(D2O)δ1.2(d and m，13H，C(CH3)andCH)，1.75(s and m，8H，CH(CH2CH2N)and CH3)，2.55(m，4H，CH(CH2NH)，4.36(t，2H，CH(CH2CH2N)，7.06and7.34(s，2H，CH＝CH)，MS(M+H)+＝412+.元素分析C18H35N7O4·4H2OC，44.70;H，7.30;N，20.29;测定值C，45.08;H，7.14;N，20.18.实施例5b5，8-二氮杂-1，2-二硫杂-5-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-3，3，10，10-四甲基环癸烷A.5，8-二氮杂-1，2-二硫杂-3，3，10，10-四甲基环癸烷在室温和搅拌下，将硼氢化钠(9.12g，0.24mol)分批加入5，8-二氮杂-1，2-二硫杂-5-3，3，6，6-四甲基环癸-4，8-二烯(9.2g，40mmol)的乙醇(500ml)溶液中，2小时加完。上述二烯按下述文献制备H.F.Kung，M.Molnar，J.Billings，R.Wicks，M.Blau，“Synthesis and Biodistribution of Neutral Lipid-Soluble Tc-99m Complexes that Cross the Blood-Brain-Barrier”，J.Nucl.Med.，1984;25∶326-332反应混合物再于室温搅拌20小时。减压除去乙醇，粗产物用闪硅胶柱色谱纯化。用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得结晶性产物(参见Lever，“CorrectionDesign，Preparation and Biodistribution of a Technetium-99m Triaminedithiol Complex to Assess Regional Cerebral Blood Flow”，J.Nucl.Med.，1987;28∶1064-1065)随后，继续用9∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氨洗脱得所需的二胺。产物用石油醚重结晶，得无色固体。产量0.66g，m.p.58-60℃B.5，8-二氮杂-1，2-二硫杂-5-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-3，3，10，10-四甲基环癸烷将附于硅藻土上的氟化钾(0.82g，14.1mmol)加到标题A化合物(0.66g，2.82mmol)的无水乙腈(10ml)溶液中，搅拌5分钟。加入溴乙基硝基咪唑(0.65g，2.82mmol，参见D.C.Heimbrook，K.Shyam，A.C.Sartorelli，“Novel l-haloalkyl-2-nitroimidazole Bioreductive Alkylating Agents”，Anti-Cancer Drug Design，1988，2∶339-350)充氮回流下搅拌16小时。再加入溴乙基硝基咪唑(0.22g，1mmol)，随后加入附于硅藻土上的氟化钾(0.3g，5mmol)，继续搅拌回流24小时。减压除去溶剂，残留物用20ml水处理。用碳酸氢钠调节溶液PH值至≥8。溶液用二氯甲烷提取(5×20ml)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得半固体，用闪硅胶色谱纯化，用5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得油状物，TLC测定为均相。产量0.065g。1H NMR(CDCl3)δ1.1，1.3，1.35and 1.45(4s，12H，gem dimethyls)，2.5-3.2(m，10H，N-CH2)，3.9(bs，1H，NH)，4.5(m，2H，imi CH2)，7.1(s，1H，imid H)，and 7.4(s，1H，imi H).M.S.[M+H]+＝374.TLC(9∶1二氯甲烷/甲醇，硅胶)RfO38.HPLC单峰Rt＝10.06min，UV探测(230nm)用Dynamax C18柱，25cm×0.46cm，用含0.1%三氟乙酸的乙腈和水梯度洗脱。实施例6[99Tc]氧代[[3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2-10-二酮二肟基]-(3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)将NH499TcO(26.6mg，0.148mmol)溶于盐水(4ml)中;将实施例L标题化合物(86.4mg，0.225mmol)溶于含10滴3M盐酸的盐水(10ml)中。用氢氧化钠溶液调节溶液PH至6.3。合并配位体溶液和高锝酸盐。加入0.1M碳酸氢钠(5ml)，用氢氧化钾调节至PH8.5-9.0。加入乙醚(60ml)，随后滴加酒石酸亚锡(83.6mg，0.313mmol)的盐水(5ml)溶液。反应混合物搅拌10分钟。分出乙醚层，水相用数等分乙醚提取(直到乙醚层观察不到产物的黄色)，合并乙醚等分(110ml)，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发后减至2ml。产物经硅胶柱色谱提纯，乙醚洗脱。除去溶剂至约1ml，在-18℃冷冻四中贮存过夜。得中度桔红色晶体。过滤分离之，以冷乙醚洗，真空干燥4小时。产量25.8mg。1H NMR(CD2Cl2)δ1.39-1.49(m，12H，C(CH3)2)，1.73-1.77(m，1H，CH)，2.33(s，CH3)，2.35-2.41(m，1H，CH)，3.34-3.40(m，2H，CH2)，3.46-3.51(m，2H，CH2)，5.63-5.73(m，2H，CH2)，7.09(s，1H，imidazole CH)，7.47(s，1H，imidazole CH).M.S.(M+H)+＝496，(M-H)-＝494.元素分析alc′d for C16H26N7O5TcC，38.79;H，5.29;N，19.79;测定值C，39.21;H，5.60;N，19.47.实施例6a[99Tc]氧代[[3，3，9，9-四甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2-10-二酮二肟基]-(3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)向搅拌着的[N(丁基)4]TcOCl-4(45.5mg，0.091mmol)溶液(按F.A.Cotton，A.Davison，V.Day et al.，Inorg.chem.1979，18，3024所述方法制备)中加入，1ml甲醇和120μl无水乙二醇，然后再加1.2ml的0.75M醋酸钠的甲醇溶液。加入实施例2的配位体(名称为3，3，9，9-四甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟)(53.6mg，0.14mol)使紫色溶液转变为深桔黄色。3分钟，加入10ml二氯甲烷，旋转蒸发得桔色油。络合物经硅胶柱色纯化，二氯甲烷洗脱，桔红色带被蒸发成油状物，用15ml己烷研磨为固体，分出固体，真空干燥过夜，得30.3mg标题化合物。M.S.(M+H)+＝496;(M+H-4-nitroimdazole)+＝383;(M-H)-＝494.1H NMR(C6D6)δ1.4-1.6(m，12H，CH3)，1.75(m，1H，CCH2C)，2.1H，CCH2C)，2.34(s，3H，CH3C＝N)，3.35(t，1H，NCH2)，3.5(m 1H，NCH2)，4.9(d，1H，imidazole NCH2，J＝14Hz)，5.3(d，1H，imidazole NCH2，J＝14Hz)，7.7(s，1H，imidazole NCHC)，8.1(s，1H，imidazole NCHC)，18.1(br，O..H..O).实施例6b[99Tc]氧代[[6-羟基-3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟基]-(3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)向搅拌着的[N(丁基)4]TcOCl-4(57.5mg，0.115mmol)溶液中加入1ml甲醇和150μl无水乙二醇，随后加入1.5ml的0.75M醋酸钠的甲醇溶液。加入实施例4配位体(60mg，0.13mmol)使紫色溶液变为深黄褐色。5分钟后，旋转蒸发除去溶剂，得黄褐色油。将油装边1.5×6cm硅胶柱，用二氯甲烷洗脱，直至主要产物与柱顶部的杂质带充分分离。柱顶部分弃去，产物(带很宽)被10%甲醇/90%二氯甲烷洗脱出。除去溶剂，产物再溶于最少量的二氯甲烷中，用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，再沉色谱提纯，用1∶1ACN∶CH2Cl2洗脱。蒸发溶剂得桔色油，用己烷研磨至产物固化。吸滤分离固体，己烷洗涤，真空干燥过夜。纯标题络合物产量为8.4mg。M.S.(M+H)+＝512，(M-H)-＝510.IR(KBr)922cm-1，Tc＝0.实施例799mTc络合物的制备按下述通用方法制备实施例1-5配位体的99mTc络合物。在10ml玻璃小瓶中将配位体(2.5mg)溶解于0.9%盐水(2ml)和0.1M碳酸氢钠缓冲液(0.5ml)中。加入来自99Mo/Tc发生器的洗脱液。将小瓶密封，向其中加入酒石酒亚锡的盐水(50μl)溶液。振荡小瓶以混合及应物，于室温静置10分钟。必要时，用包括PRP-1树脂的分离程序把99Tc络合物从其它小瓶中分出，参见S.Jurisson et al.，“Chloro→Hydroxy Substitution on Technetium BATO[TcCl(diox-ime)3BR]Complexes”，Nuc.Med.Biol，18(7)，735-744(1991)这样便得到络合物的乙醇溶液。用氮气将乙醇成分吹干，再溶解于标准盐水中。用HPLC和/或TLC测定99mTc络合物的放射化学纯度。HPLC分析在5μ15cm PRP-1柱中进行，流速为1ml/min，用PH4.6的65/35 ACN/0.1M NH4OAc洗脱，放射性探测仪与积分器相连。TLC分析在2个20cmSAF快速薄层色谱(ITLC)板条上进行，将5μl试样置于板条的起点。一个板条用盐水展开，另一个用甲基乙基酮(MEK)展开。展开后，从起点上方1cm处切下板条，对每一段计数。%RCP测定为%RCP＝%MEK板条上段-%盐水板条上段。99mTc络合物的RCP通常＞92%。实施例7a由99mTc-酒石酸盐配位体交换制备[99Tc]氧代[[3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2-10-二酮二肟基]-(3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)将0.5ml生理盐水加到0.5ml的0.1M酒石酸钠溶液中。将混合物置于卷边密封的(Crimp-sealed)小瓶中，通氮除去氧气。向其中加入5μl新制备的氯化亚锡溶液(2mg/ml脱气1N HCl)随后加入由99Mo/99Tc发生器洗脱来的1ml99mTcO-4溶液。室温下10分钟后，将所得Tc-酒石酸盐络合物加到装有1.75mg实施例1硝基咪唑配位体的另一小瓶中。室温下10分钟后，用高压液相色谱测得标题99mTc-硝基咪唑络合物的放射化学纯度为92%。色谱柱为10微米，15cm PRP-1反相柱，洗脱剂当65/35的乙腈/0.1M NH4OAc(PH4.6)，流速2ml/min。制得的络合物与实施例6的99Tc络合物可靠试样的保留时间相同。实施例7b由99mTc-柠檬酸盐配位体交换制备[99Tc]氧代[[3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2-10-二酮二肟基]-(3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)将99mTcO-4(1ml，～30mCi)的盐水液加到装有柠檬酸钠(0.05M)的盐水(1ml，PH调至6.1)液的小瓶中，加5μl氯化亚锡(2.2mg/ml)在0.1M盐酸中的溶液，将溶液静置10分离使99mTc柠檬酸盐生成完全。将该溶液(PH5.8)加到装有2mg实施例1所述配位体的第二个小瓶中，让反应混合物在室温下反应20分钟。最终PH为7.1。放射化学纯度(HPLC测定，见实施例7A)大于94%，并在此纯度下保持1小时以上。实施例7c[99mTc]氧代[[4，7-二氮杂-2，9-二巯基-2，9-二甲基-4-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)癸烷]-(3-)-N，N′，S，S′]锝(Ⅴ)将二硫代苏糖醇(16.3mg，106mol)加到5，8-二氮杂-1，2-二硫杂-5-(2-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-3，3，10，10-四甲基环癸烷(6.83mg，18.3μmol，按实施例5b制得)的甲醇(0.1ml)溶液中，室温搅拌24小时。在充氩下，反应液体积减至＜0.25ml，加入1.25ml PH2.9 HBr/盐水。水溶液用乙醚提取数次，以分离二硫醇和未反应二硫醚。合并乙醚层，氩气吹干，残留物溶于PH1.6HBr/盐水中。该溶液用乙醚洗涤(以除去二硫代苏糖醇)，用氢氮化钠调节PH至6.2，得4，7-二氮杂-2，9-二巯基-2，9-二甲基-4-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)癸烷，不必进一步纯化，直接使用。将99mTcO-4(0.1ml，39.2mCi)加到含葡庚糖钠(0.5ml，2.42mg/ml盐水)和乙酸钠(0.5ml，0.1M;PH7.03)的溶液中，随后加入氯化亚锡(25μl，5.5mg/ml溶液，0.725μmol溶于0.1M HCl中)。于室温静置30分钟后，将0.9ml此溶液加到4，7-二氮杂-2，9-二巯基-2，9-二甲基-4-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)癸烷的盐水溶液中，混合物于室温静置30分钟，然后加热至70℃。HPLC分析表明有两种主要产物，推测为顺式和反式异构体络合物，还发现有其它N-取代的DADT络合物。(e.g.，L.A.Epps，H.D.Burns，S.Z.Lever，H.W.Goldfarb，H.N.Wagner，“Brain Imaging AgentsSynthesis and Characterization of(N-piperidinyl Hexamethyl Diaminodithiolate)oxo Technetium(Ⅴ)Complexes”，Int.J.Appl.Radiat.Isotop，1987，38∶661-664;A.Mahmood，W.A.Halpin，K.E.Baidoo，D.A.Sweigart，S.Z.Lever，“Structure of a Neutral N-alkylated Diaminedithiol(dadt)Tc-99(Ⅴ)Complex Syn[TcO(NEt-tmdadt)]Tc-99”，Acta Crystallogr.，Sect.CCryst.Struct.Commun.，1991，47∶254-257.实施例8还原电位的测定甲氧甲基硝基咪唑乙醇，99TcO(PnAO)和99Tc-缺氧-定位示踪剂的还原电位用循环伏安法(C.V)在二甲基甲酰胺中测定。C.V.实验采用普林斯敦应用研究(P.A.R)Model 174A极谱分析仪，用Model 303静态录球电极，记录在Model RE0074 X-Y记录仪上。参考电极是Ag/AgNO3，填充液是被LiCl饱和的乙腈填充液。计数电极是铂丝。用录测定的伏安值是在50，100，200和500的扫描速率下进行的。C.V.研究所用的溶液含有浓度为0.2-0.7mM的试样。四氟硼酸四丁基铵(Bu4NBF4)和六氟磷酸四丁基铵(Bu4N PF6)以0.1M的浓度支持着电解液。向液液中通入溶剂饱和的氮或氩气15分钟以脱氧。参考电位的变化通过每天测定Ru(acac)3标准的C.V.来计算。全部测得的电位按照Ru(acac)3-1.210V(相对于Ag/AgNO3，录电极)修正。结果见下表化合物名称／实施例号 Epc(V) 还原过程灭滴灵－1.62可逆甲氧甲基硝基咪唑乙醇 －1.49可逆99TcO(pnAO) －2.15不可逆实施例1化合物 －1.52可逆实施例6化合物 －1.49可逆和 －1.99不可逆结果表明本发明配位体及其锝化合物的电化学还原电位都类似于可生物还原的2-硝基咪唑化合物甲氧甲基硝基咪唑乙醇，从而可期望在体内进行生物还原。相反地，非硝基咪唑对照物Tc(V)氧代3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂癸烷-2，10-二酮二肟(TcO(PnAO)按Jurisson等人，Inorg.Chem.，1986，25，543的方法制备)的电化学还原却发生在比实施例6化合物观察到的第一个还原信号负得多的电位。实施例8a效能的显示用黄嘌呤氧化酶对Tc硝基咪唑络合物的还原人们知道，酶黄嘌呤氧化酶(在黄嘌呤或次黄嘌呤存在下)能够还原含硝基咪唑化合物如甲氧甲基硝基咪唑乙醇和2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇之类的硝基(例如参见P.D.Josephy，B.Palcic and L.D.Skarsgard，“Reduction of Misonidazole and its Derivatives by Xanthine Oxidase”，Biochem.Pharmacol.，1981，30，849有人假设，在厌氧生物条件下的这种硝基还原是造成这些化合物在缺氧组织中选择性俘获的原因。因此，含锝或铼的硝基咪唑络合物应该能够在压氧生物条件和次黄嘌呤存在下被黄嘌呤氧化酶还原。下述酶评估的结果表明本发明的Tc-硝基咪唑络合物被认为是黄嘌呤氧化酶的适当底物。向一个2.5ml石英小池中加0.25微摩尔实施例6或6b的99Tc-硝基咪唑络合物和125μl二甲基甲酰胺的溶液，1ml 0.01M次黄嘌呤的磷酸钠缓冲液(PH7.4;0.1M)，和0.875ml含20mg/l乙二胺四乙酸钠(EDTA)的0.1M磷酸钠缓冲液(PH7.4)。用橡胶隔板将小池密封，用氩气清吹15分钟以除去氧气。向其中加入由1.25单位酶黄嘌呤氧化酶(Boeringer)和0.5ml脱氧的PH7.4磷酸盐缓冲液组成的溶液，将小池反转以混合溶液，每隔15分钟在280-600nm处记录一次溶液的UV/可见光谱。吸收峰在大约320nm处，这是硝基咪唑官能团的特征峰，只是强度小些。一般认为，硝基吸收峰的消失是由于硝基被黄嘌呤氧化酶还原。在不含有酶的对照反应中，在7小时内未观察到光谱变化。在平行的对照反应中，按同样方式将上述试剂混合，但是用3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的99Tc络合物(按文献Jurisson et al.Inorg.Chem.，1986，25，543所述方法制备)代替实施例6或6b的锝络合物。在该反应中，不含可生物还原硝基咪唑官能团，在7小时内未观察到光谱变化。实施例9穿过内皮单层细胞的能力显示采用改良的Audus和Borchardt方法(K.L.Audus et al，Ann.New York Acad.Sci.;1988;9-18)，将牛大脑微血管内皮细胞分离，并用其模型体外测定牛大脑微血管内皮穿透性(K.L.Audus et al.，Ann.New York Acad.Sci.，1988;9-18).(K.L.Audus et al.，J.Neurochem.，1986;47∶484-488 and M.V.Shah et al.，Pharm.Res.1989;6∶624-627)and W.M.Pardridge et al.(J.Pharmacol.Exptl.Therap.，1990;253∶884-891)只是用Anocell插入代替含聚碳酸酯滤器的滤过池(Transwell)或者将聚碳酸酯滤器排成并排的装置。使用购自Millipore的Millicell-ERS电阻系统，以电阻表示紧密结合物的形成，(P.Artursson et al.，J.Pharm.Sci.，1990;79595-600 and S.G.Milton et al.，J.Cell.Physiol.，1990;144498-504)形态聚集时的高电阻(～600Ω-cm2)的渐近水平表明了紧密结合的形成。只使用电阻≥500Ω-cm2的那些池。Audus-Borchardt方法的进一步改进是在池的外围使用含10%血浆衍生生的马血清的DMEM/F-12培养基作为Anocell插入物内部和池外部中的实验培养基。单一试验化合物的渗透性研究使用12个Anocell插入物4个小池中装有单层细胞，0.4ml由10%血浆衍生物的马血清、5μCi3H-水、2μCi14C-蔗糖和20μCi Tc-99m络合物组成的培养基。4个小池中装有与上面相同的东西，只是不装单层细胞。4个小池中装有与上面相同的东西，只是不装单层细胞和10%血浆衍生的马血清。将该系统置入37℃和含5%二氧化碳的孵化器中，孵化器装有一用作搅拌的旋转组织培养板振荡器。然后从一组4 Anocell插入物中，从内室(给体)和外室(受体)同时取出10μl试样。先用计数器将试样计数，72小时后，再用装有二重通道能力的闪烁计数器计数。计算在研究的头10分钟内的每一时间点上由给体池转移到受体池的放射性成分。转移的平均放射性百分数对时间作图，斜率用线性回归分析。仅一个滤纸的清除曲线斜率等于PSf，其中PS＝渗透率与表面积的乘积。装有滤纸加内皮细胞的小池的清除曲线斜率记为PSm。对于全部受试的试剂，在长达10分钟内清除曲线的斜率是线性的。修正的内皮单层细胞PS值记为PSe，按下式计算(根据Pardridge et al.，J.Phamnacol.Exptl.)Therap.，1990，253，884-891)1/(PSe) = 1/(PSm) - 1/(PSf)对一每一试剂用PSe按下式算得渗透性指数(Pi)Pi= (PS(试剂)－PS(蔗糖))/(PS(水)PS(蔗糖)) ×100下表是对几种受试化合物测得的Pi值化合物名称/实施例号Pi99mTc-PnAO(1) 64.499mTc-HM-BAT(2) 44.399mTc-TMR(3) 50.399mTcCl(DMG)32MP(4) -9.399mTc实施例1配位体的99mTc络合物 63.299mTc实施例5配位体的99mTc络合物 0.299mTc实施例2配位体的99mTc络合物 15.299mTc实施例4配位体的99mTc络合物 1.899mTcCl(DMG)3BBNO2(5) 4.5(1) W.A.Volkert，T.J.Hoffman，S.M.Seger，D.E.Troutner，R.A.Holmes，“Tc-99m Propylene Amine Oxime(Tc-99m PnAO);A Potential Brain Radiopharmaceutical”，Eur.J.Nucl.Med.1984，9511-516.(2) H.F.Kung，M.Molnar，J.Billings，R.Wicl.s，M.Blau，“Synthesis and Biodistri-bution of Neutral Lipid-Soluble Tc-99m Complexes that Cross the Blood-Brain-Barriet”，J.Nucl.Med.，1984，25326-332.3. R.H.Mach，H.F.Kung，Y-Z，Guo，C-C Yu，V.Subramanyam，J.C.Calabrese，“Synthesis，Characterization and Biodistribution of Neutral and Lipid-Soluble99mTc-PAT-HM and99mTc-TMR for Brain Imaging”，Nucl.Med.Biol.，1989，16829-837.4. E.N.Treher，L.C.Francesconi，J.Z.Gougoutas，M.F.Malley，A.D.Nunn，“Monocappcd Tris(dioxime)Complexes of Technetium(Ⅲ)Synthesis and Structural Characterization of TcX(dioxime)3B-R(X＝Cl，Br;dioxime＝dimethylglyoxime，cyclo-hexanedione dioxime;R＝CH3，C4H9)，Inorg.Chem.，1989，283411-3416.5. K.E.Linder，S.Jurisson，A.D.Nunn，“Boronic Acid Adducts of Technetium-99m Dioxime Complexes and Rhenium Dioxime Complexes Containing a Biochemically Active Group，European Patent No.411，491;1991.实施例9a99mTc-络合物在正常(氧正常)Sprgue-Dawley大鼠中的生物分布测定了99mTc-络合物的生物分布，以证实放射性示踪剂向目标组织的释放，以及目标区氧正常组织和附近组织放射性的清除。用戊巴比妥(50mg/Kg)将12只Sprague-Dawley大鼠麻醉，通过颈静脉注射0.1ml(20μCi)放射性物质。给药1分钟、5分钟和60分钟后(对于所有时间点n＝4)，将动物放血杀死，取出目标组织，称重并评估放射性。在整个研究过程中，让大鼠呼吸室内空气。结果示于下表 实施例10在兔子病灶性心肌缺血模型中显示效能采用左前降(LAD)冠状动脉的永久结扎方法，建立了兔子病灶性心肌缺血模型。用该模型进行了两次研究。首先，采用流动示踪剂TcCl(CDO)MeB的双标记研究，用自体放射照像法测定了相对区域性心肌血流(MBF)和相对区域性心肌葡萄糖代谢速率(MMRgf)(R.K.Narra et al.，J.Nucl.Med.，1989;301830-1837)and14C-deoxy-glucose for NMRg1(L.Sokoloff et al.，J.Neuro-chem.，1977，28，897-916).)向第二组患LAD冠状动脉闭锁的兔子给予14C-脱氧葡萄糖和99mTc-缺氧定位示踪剂。经外科准备和20分钟的LAD闭锁后，将14C-脱氧葡萄糖(130-150μCi)作为静脉造影剂注射，计时收集动脉血样。25分钟后，向兔子静脉注射戊巴比妥和氯化钾将其杀死。切除心脏在液体氟利昂-22中冷冻，用切片机切得20μm冠状切片，得到全部切片的自体放射照片。对于KodakXAR胶片的第一次曝光(～14小时长)，在组织和胶片之间插入一个极其重要的铝泊，以便完全阻挡来自14C的幅射，以得到仅仅来自99mTcCl(CDO)3MeB的MBF信息。三天之后(让99mTc蜕变)，不用铝泊再照第二张自体放射照片，第二次曝光持续6-8天，提供了14C-脱氧葡萄糖的区域性分布图像。这些图像说明，在局部缺血区有一增强的糖酵解区域带。该区域由减少的组织PO2引起，是缺氧局部缺血边界区的标志。在第二组动物中，原始记录类似，不同之处仅在于实施例1所述配位体的99mTc络合物与14C-脱氧葡萄糖共同注射，30分钟后杀死动物。自体放射照片显示该络合物区域性心肌分布形态和C-脱氧葡萄糖分布形态之间的同形性关系。两种示踪剂都表现出在局部缺血边界区的高度吸收，在正常输注区域放射性很弱，在无流动区域实际上没有放射性。通过比较，本研究中带有99mTc-流动示踪剂的局部缺血区显示了很少的放射性积累，而正常输注区域却显示了放射性的高浓度积累。3，3，6，9，9-五甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的99mTc络合物在该模型中作为不具有缺氧定位功能的99mTc-PnAO-络合物进行了检测。得到的该示踪剂的自体放射照片未显示出局部缺血和非局部缺血区域的差异，这表明缺氧定位部分(如2-硝基咪唑)对于上述络合物在缺氧区域的具体定位是非常重要的。在另一实验中，采用上述的兔子LAD闭锁模型和双标记自体放射照像的方法，将实施例1所述配位体的99mTc络合物行为与14C-甲氧甲基硝基咪唑乙醇的行为进行了比较。两种试剂的微区分布实际是相同的，并且与前在发现的14C-脱氧葡萄糖的类似在局部缺血区的缺氧边界区的高吸收和氧正常区域以及流动有限的局部缺血区中心的低吸收。实施例103在兔子病灶大脑缺血模型中效能的显示采用实施例10所述的双标记自体放射照像的方法表征病灶大脑缺血模型，该模型包括自发性高血压大鼠(SHR)内颈动脉和同侧中脑动脉(MCA)的前后闭塞。在这种情况下，用99mTcCl(DMG)32MP(Nar ra，et al.，J.Nucl.Med.，1990，31(8)，1370-1377)用作大脑血流(CBF)的指示剂，与前面一样，用14C-脱氧葡萄糖来显示缺氧组织增强的糖酵解区。在囟代烷麻醉的手术完成后，令大鼠自然苏醒，MCA闭塞1小时后，将14C-脱氧葡萄糖作为静脉造影剂注射，计时收集样品。14C-脱氧葡萄糖注射，25分钟后注射作为静脉造影剂的99mTcCl-(DMG)32MP，15秒后杀死大鼠，迅速切除大脑，按实施例10所述方法得到切片和自体放射照片。如同兔子LAD闭塞模型的实施例10所发现的一样，局部缺血区周围是糖酵解升高的组织边缘。与前述心肌缺血的实施例不同，大脑中缺氧区域与氧正常区域相比在糖醇解方面没有多大增加，这是因为大脑在氧正常组织的氧化中优先使用葡萄糖作为底物。但是显然局部缺血区域被增强的糖醇解的边界区所包围。在第二个实验系列中，MCA闭塞1小时或5天后同时一起注射实施例1所述配位体的99mTc络合物和14C-脱氧葡萄糖，按前述方法获取自体放射照片，两个时间点都表明两种药剂都显示相对于周围的氧正常组织在缺氧边界区吸收增加。此外，计算机辅助图像分析表明，对于实施例1所述配位体的99mTc络合物，缺氧-氧正常光学密度比是7∶1。这些发现表明了实施例1所述配位体的99mTc络合物对于病灶大脑缺血的急性和慢性发作都具有效能。实施例11效能的显示离体灌注心脏的研究从雄性Sprague Dawley大鼠(275-325g)身上切除心脏，采用Langendorff法在孤离态用Krebs-Henseleit缓冲液于37℃下逆行地灌注(参见(O.Langendorff，Pfleugers Arch.ges.Physiol，61，291，1985)with modifications described previously(W.Rumsey，D.F.Wilson and M.Erecinska，Am.J.Physiol.，253(Heart Circ.Physiol.22)H1098，1987)灌注液含有[单位为mM]NaCl[118]，KCl[4.7]，CaCl2[1.8]，Na2EDTA，KH2PO4[1.2]，MgSO4[1.2]，NaHCO3[25]，葡萄糖[11]，丙酮酸盐，和胰岛素(12IU/l)，并且用O2∶CO2(95∶5)(完全氧正常)或N2∶CO2(95∶5)(完全缺氧)平衡。心脏连续定在5Hz。灌注压力在72cm H2O下保持20分钟，以便使心脏调节至弧立状态。经过此初步调节后，用蠕动泵将灌注液流速保持在调节后期所得到的恒速水平，即7-8ml/mim/g湿重。为测定氧消耗，通过肺动脉在右心室置一套管。用泵以1ml/min的速度移去少量冠状流出物，用一联机的Clark型电极连续监控其氧浓度。在氧正常状态，流入物氧浓度保持在956μM。冠状流量是通过将来自左、右肺动脉的流出物收集在一个10ml的量筒中测定的。从流入物-流出物氧浓度差与冠状流量的乘积计算得到氧消耗。在缺氧介质的灌注期间，只记录流出物氧浓度。一般地，流出物氧浓度在氧正常研究中为505μM，在缺氧研究中为17μM。在受度化合物给药之前，心脏用氧正常介质或缺氧介质灌注30分钟。通过灌注进灌注液的方法将Tc-99m示踪物给药20分钟，被灌注心脏的放射性用校准的位于离右心室3-4cm并且与心脏纵轴垂直的NaI晶体探测。灌注完成后40分钟仍保留在心脏中的放射性除以放射性的峰值给出保留的度量。结果(n＝4)示于下表在分离的经灌注的大鼠心脏中示踪物的保留百分数氧正常 缺氧实施例1配位体的Tc-99m络合物 33.5±2.5 65.3±3[Tc-99m]TcCl(CDO) Me B**71.3±5.5 63.5±3.7[Tc-99m]TcCl(DMG) 2MP**68.5±0.5 48.7±1.3＊＊先有技术的硼酸加合物(美国专利4705849号)配位体1的Tc-99m络合物在缺氧心脏中比氧正常心脏表现出更多的保留。通过比较，流动示踪物TcCl(DMG)32MP和TcCl(CDO)3MeB在缺氧条件下并不比氧正常条件下的保留有所增加。实施例12效能的显示分离的心肌细胞研究按照Wittenberg和Robinson的方法从雄性Sprague Dawley大鼠(200g)的心脏中分离出钙耐受性心室肌细胞(参见(B.A.Wittenberg and T.F.Robinson，Cell Tissue Res.，216231，1981)with modifications described previously(W.Rumsey，C.Schlosser，E.M.Nuutinen，M.Robiolio and D.F.Wilson，J.Biol.Chem.，265(26)15392，1990).进行生存性的形态学分析(用血细胞计数器)后立即将细胞用于实验，实验过程保持37℃。在整个5-9×106个细胞中，静上的杆形细胞的数目为70-90%。分离的肌细胞保持在氧正常、缺氧或无氧状态。缺氧的产生是在细胞上方提供氩气氛，在孵育期间将烧瓶封闭。将葡萄糖氧化酶和过氧化氢酶(5/5mg)加到氩处理的细胞中以提供缺氧环境。将细胞混悬于(6.5×104个细胞/ml)分离培养基中，分成数等份加到保持在37℃的孵育小瓶中。将受试化合物孵育后，用1%冰冷的高氯酸将肌细胞脱脂，在12000rpm下离心30秒钟。分出上清液，用LKB1282γ计数器计数。或者，将细胞浸透99%邻苯二甲酸二丁酯再在12000rpm下离心30秒钟，肌细胞便从混悬培养基中分离出来。分离该三个相，按上述方法计数。实施例1化合物的Tc-99m络合物的结果如下条件 PCA丸 细胞丸 油氧正常 40.5±2.7 23.2±3.7 22.8±2.2(n=5)缺氧(氩) 48.5±3.4 36.9±8.8 20.1±5.3(n=4)无氧(葡萄 55.5±5.8 48.8±4.2 9.0±2.6糖氧化酶)(n=4)数值表示为平值±S.E.M.括号中所示为实验次数的数值是每种情况下代表的总放射性的百分数。PCA丸＝高氯酸沉淀的小丸，它代表了蛋白质/细胞膜有关的活性。细胞丸＝通过邻苯二甲酸二丁酯(油)层的全部细胞。这些数据表明实施例1化合物的Tc-99m络合物表现出如下的保留顺序无氧＞缺氧＞氧正常。由于大部分示踪物保留在氧正常肌细胞中，因此人们对分离的肌细胞进行了独立的研究。加入β-氧化的磷酸化解偶联剂，羰基氰化物对三氟甲氧基苯腙(FCCP)对氧正常细胞中实施例1化合物的TC-99m络合物的保留不产生影响，所述FCCP能够完全氧化线粒体电子转移链(mitochondrialelectron transport chain)(NADH/NAD+比值和细胞氧化还原电位降低)并将磷酸化电位([ATP]/[ADP][Pi])降低到与缺氧组织中类似的水平。此外，为分离细胞混悬液而加入氰化物(n＝3)会抑制细胞色素和氧之间的电子转移(NADH/NAD+比值和氧化还原电位增加)而且也将磷酸化电位降低到很低的水平，对于氧正常细胞中的保留没有影响。上述结果表明1)实施例1化合物的Tc-99m络合物在氧正常细胞中的保留与线粒体内吡啶核甙酸的氧化还原态无关，这很可能是由于它的亲脂性或其它影响与细胞物质结合的分子间作用的缘故。如果氧正常细胞中的保留是取决于氧化还原态，即么加入FCCP后，预期得留应当降低。2)实施例1化合物的Tc-99m的大量保留需要无氧或低氧环境。氧化还原电位的增加(氰化物)并不足以影响保留的水平。后一结果被异戊巴比妥钠证实，异戊巴比妥钠除呼吸链的位置Ⅰ之外也能抑制电子流动(NADH/NAD+比值增加)。3)最重要的是，通过细胞的解偶合和氰化物的加入，细胞的能量状态被降低到与类似于氧隔绝时得到的状态。因此，细胞渗透性、几何形状和生存性的任何变化也是类似的，暗示了保留是由于在无氧条件下实施例1化合物的Tc-99m络合物的硝基部分的还原。这些数据表明，在缺氧组织中，实施例1化合物的Tc-99m络合物被俘获在缺氧细胞中。在氧正常和缺氧(葡萄糖氧化酶)条件下用实施例1化合物的Tc-99m络合物孵育之前，当细胞整体性被冷冻和融化破坏时，与蛋白质/细胞膜碎片相关的活性百分数是类似的(氧正常＝23.3±0.8%，无氧＝25.3±2.5%n＝3)。后者说明需要用完整的细胞来俘获化合物。采用上述原始记录，在分离的肌细胞中测定了数种Tc-99m络合物。在无氧和氧正常状态下，测定了在细胞丸中保留的活性百分数。结果如下%在细胞丸中实施例1化合物实施例2化合物的99mTc络合物的99mTc络合物氧正常 2.41±2.323.5±1.7无氧53.0±2.239.9±0.5无氧／氧正常比值 2.31.7实施例4化合物 实施例5化合物的99mTc络合物 的99mTc络合物氧正常 10.9±0.8 10.0(n=1)无氧48.6±9.8 18.2(n=1)无氧／氧正常比值 4.4 1.86－甲基－PnAO6－羟基－PnAO的的99mTc络合物 的99mTc络合物氧正常 77.4(n=1) 7.1(n=1)无氧22.7(n=1) 9.2(n=1)无氧／氧正常比值1.3 1.3TcCl(CDO)MeB的 TcCl(DMG)2MP的Tc络合物Tc络合物氧正常 73.6±(n=2) 69.5(n=2)无氧 83.5(n=2) 80.0(n=2)无氧／氧正常比值1.16-甲基PaAO(3，3，6，9，9-五甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟)和6-羟基PnAO(6-羟基-3，3，9，9-四甲基-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟)的99mTc络合物以及TcCl(CDO)3MeB和TcCl(DMG)32MP的99mTc络合物(美国专利4705849)是代表性的不含缺氧定位部分的中性亲脂性络合物。这些数据表明本发明缺氧定位化合物的无氧/氧正常比值较之不带缺氧定位部分的络合物的大。在另一项研究中，比较了在氧正常、缺氧和无氧状态下分离的肌细胞对实施例配位体的99Tc络合物的吸收与3H-FMISO和125I-碘代乙烯基MISO的吸收。无氧/氧正常比值和缺氧/氧正常比值表明实施例1化合物的99mTc络合物与文献中所述的用3H和125I标记的缺氧定位化合物在无氧细胞中显示出类似的选择性保留。实施例1配位体的3H-FMISO I-碘代乙烯基Tc络合物 MISO氧正常 18±1(3) 3±1(3) 12±1(3)缺氧 30±7(3) 5±1(3) 16±3(2)无氧 48±6(3) 8±2(3) 24±3(3)缺氧/氧正常 1.7 1.7 1.4无氧/氧正常 2.7 2.7 2.0(3H-FMISO和125I-碘代乙烯基MISO是先有文献报道的缺氧定位化合物，参见G.V.Martin，J.S.Rascy，J.C.Caldwell，Z.Crunbaum，K.A.Krohn(1987)Fluoromisonidazole uptake in ischemic canine myocardium，J.Nucl.Med.，28，668and J.E.Biskupiak，J.R.Grierson，J.S.Rascy，G.V.Martin，K.A.Krohn(1991)Synthesis of an(Iodovinyl)misonidazole Derivative for Hypoxia Imaging，J.Med.Chem.34(7)，2165-2168))实施例13效能的显示在分离的线粒体中的研究采用Fuller等人的分离方法，从雄性Sprague Dawley大鼠(200g)的心脏制备线粒体(参见(E.O.Fuller，D.I.Golderg，J.W.Starnes，M.Sacks，and M.J.Delavoria-Papadopoulos，Mol.Cell.Cardiol.，17∶71，1985).从麻醉的大鼠身体上切除心脏，除去心房和大脉管，修剪整齐。将心室在冰冷的分离介质(0.225M甘露糖醇，75mM蔗糖，1.0mM EGTA和10mM MOPS，PH7.4)中剁碎，短暂暴露在蛋白分解酶制剂Nagase(Enzyme Development Corp.，New York，NY)中，用Polytron均化。用密度梯度离心法把线粒体从破碎细胞剩余物中分离出来。将分离的线粒体在37℃下于三种硝基咪唑化合物中孵育60分钟。按实施例12所述方法产生缺氧和无氧。与线粒体有关的放射性百分数示下表实施例1配位体 实施例4配位体的99mTc络合物的99mTc络合物氧正常 27.8±1.2 15.7±0.4缺氧 39.2±1.0 47.7±3.7缺氧/氧正常 1.4±0.1 3.1±0.3给出的数值是一个等分中占总放射性的百分数，表示为平均值±S.E.M.。化合物的测试采用与线粒体的制备相同的方法。这些数据表明，在缺氧和氧正常条件下，线粒体对于这些放射性示踪物的选择性保留起一定作用。实施例143，3，6，6，9，9-六甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂癸烷-2，10-二酮二肟的合成A.N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肟在0℃下，将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷(20.55g，0.15mol，实施例1)加到2，2-二甲基-1，3-丙烷二胺(69g，0.75mol)的无水甲醇(100ml)溶液中，两小时加完。反应混合物于室温搅拌20小时。减压除去溶剂得糊状物。加水(50ml)，溶液用冰浴冷却。将溶液过滤，往滤液中加入氢氧化钠将PH值调节至10-11。再次将溶液冷却并过滤。将滤液减压浓缩至糊状，然后用乙醚反复提取(10×50ml)。合并乙醚溶液，浓缩得油状物，用石油醚重结晶2次，得标题A化合物，无色结晶性固体(20.0g)m.p.58-60℃.1H NMR[CDCl3]δ0.85(s，6H，C-Me2)，1.28(s，6H，N-CMe2)，1.9(s，3H，N＝CMe)，2.2(s，2H，NCH2)and2.6(s，2H，N-CH2).B 3，3，6，6，9，9-六甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂癸烷-2，10-二酮二肟用二异丙基乙胺(0.39g，3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液处理标题A化合物(0.8g，4mmol)的溶液并搅拌。加入3-氯-3-甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-亚硝基丁烷(0.783g，3mmol)，于室温搅拌48小时。减压除去所有挥发物，将所得糊状物溶于二氯甲烷(2ml)中。将此溶液装入闪硅胶柱，用0-5%甲醇的二氯甲烷溶液缓慢洗脱至所有产物被洗脱出。粗产物用色谱纯化两次以上，得浅黄色产物，HPLC分析表明纯度为～97%。将产物于室温真空干燥24小时，得0.12g标题化合物，m.p.80-83℃下该固体呈玻璃态，118-120℃下熔化并分解。1H NMR[CDCl3]δ0.8(s，6H，CMe2)，1.2(s，12H，N-CMe2)，1.9(s，3H，N＝CMe)，2.2(2s d，4H，N-CH2)，5.4(s，2H，imidazole CH2)，7.1(s，1H，imidH)and7.15(s，1H，imidH).M.S.[M+H]+412.元素分析C18H33N7O4·0.6THF和0.1H2OC，53.73;H，8.39;N，21.50;测定值C，53.73;H，8.55;N，21.28.实施例156，6-二甲基-3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成A N-(2-氨基甲基-2-乙基丁基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肟将3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷(4.59g，0.034mol)滴加到冷却至0℃的5，5-二甲基-1，3-二氨基丙烷(8.86g，0.068mol)的甲醇(40ml)溶液中。滴加完毕后，让反应混合物温热至室温，搅拌48小时。用旋转蒸发器除去甲醇。残留物溶于二氧六环/水(2∶1，300ml)，并将溶液冷却至0℃。向此溶液中先后加入碳酸钠(15.9g，0.15mol)和二碳酸二叔丁酯(32.73g，0.15mol)。反应混合物在0℃搅拌2小时，再于室温搅拌12小时。用旋转蒸发器除去二氧六环和水，残留物倒入中，用乙醚提取。用水洗乙醚溶液，用硫酸镁干燥。用旋转蒸发器除去乙醚，残留物用硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，7∶3)。先后馏分中洗脱出来的是二叔丁氧羰基-5，5-二乙基-1，3-二氨基丙烷。收集含有产物的丁氧羰基衍生物的馏分，蒸发溶剂，得粘稠油，静置固化(4.2g)，将其在室温下用HCl的甲醇溶液(25ml)处理30分钟。减压除去甲醇，所得固体用氨的甲醇溶液中和，得标题A化合物，白色固体。不必进一步纯化，直接用于下步反应。1H NMR(D2O)δ0.8(t，6H，CH3)，1.43(q，4H，CH2)，1.52(s，6H，C(CH3)2)，1.84(s，3H，CH3)，2.99(d，4H，CH2).B. 6，6-二乙基-3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂癸烷-2，10-二酮二肟将二异丙基乙胺(0.65g，0.005mol)加到由N-(2-氨基乙基-2-乙基丁基)-1-氨基-1，1-二乙基-2-丁酮肟(1.15g，0.005mol)、3-氯-3-甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-亚硝基丁烷(1.23g，0.005mol，实施例1)和乙腈构成的浆液中，室温搅拌48小时。减压除去乙腈，残留物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，95.5∶0.5)。收集含产物馏分，在旋转蒸发器内蒸发。将所得油状物溶解在最少量的三氯甲烷中，置于冰箱里。滤出生成的固体，空气干燥(0.62g)，m.p.124-125℃。元素分析C20H37N7O4C，54.64;H，8.48;N，22.29;测定值C，54.45;H，8.50;N，22.16.实施例166，6-二乙基-3，3，9，9-四甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成将二异丙基乙胺(0.65g，0.005mol)加到由N-(2-氨基乙基-乙基丁基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肟(0.46g，0.002mol，实施例15)、3-氯-3-甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-亚硝基丁烷(0.47g，0.002mol，实施例2)和乙腈组成的浆液中，室温搅拌48小时。减压除去乙腈，残留物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，80∶20)。收集UV确认的馏分，用旋转蒸发器蒸发，得黄色油，静置固化(0.52g)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(m，6H，CH3)，1.24(m and s，16H，CH2CH3and C(CH3)2)，1.48(s，3H，CH3)，1.73 and 1.85(s，4H，CH2NH)，5.02(s，2H，N-CH2)，7.8 and 8.24(s，2H，imi.H)，11.1 and 11.8(s，2H，N-OH).元素分析C20H37N7O4·2.71H2OC，49.19;H，8.75;N，20.08;测定值C，49.17;H，8.13;N，19.72.实施例173，3，9，9-四甲基-1，11-二(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成将由3-氯-3-甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-亚硝基丁烷(0.5g，0.002mol，实施例1)与乙腈(5ml)组成的浆液于45℃保持10分钟。向此混悬液中加入1，3-丙二胺(75mg，0.001mol)和二异丙基乙胺(300mg，0.002mol)的混合物。搅拌的混合物于45℃保持15分钟。10分钟内形成澄清溶液。用旋转蒸发器除去乙腈和二异丙基乙胺，将残留物溶解于水(0.5ml)中，用氨水碱化。溶液用乙酸乙酯提取，分出乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯得油状物，经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，8∶2)。合并UV确认馏分，蒸发得粘稠油，真空干燥。用乙腈将产物结晶(172mg)，mp 163-64℃.1H NMR(DMSO d6)δ1.26(s，12H，CH3)，1.89(m，2H，HNCH2CH2CH2NH)，2.12(m，4H，HNCH2CH2CH2NH)，5.22(s，2H，CH2N＜)，7.07 and 7.23(s，2H，imiH)，11.4(s，2H，OH).MS(FAB);(M+H)+＝495.元素分析Calc′d for C19H30N10O6·0.56H2OC，45.22;H，6.22;N，27.66;测定值C，45.32;H，6.09;N，27.66.实施例183，3，9，9-四甲基-6-甲氧基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟的合成A 2-甲氧基-1，3-二氨基丙烷将氢化钠(2.49，0.1mol)分批少量加到2-羟基-1，3-丙二胺(30g，103mol)的无水THF(600ml)溶液中，30分钟加完。滴加碘甲烷(21.3g，0.15mol)，混合物于室温搅拌6小时。再加碘甲烷(21.3g，0.15mol)再继续搅拌6小时。用旋转蒸发器除去THF和过量碘甲烷，所得粘性油经硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯9∶1)。收集含N，N′-二叔丁氧羰基-2-甲氧基-1，3-二氨基丙烷的馏分，蒸发之。所得油状物静置固化。用己烷结晶(17.2g)mp 74-75℃.1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，t-C4H9)，3.05-3.35(m，4H，HNCH2CHOCH3CH2NH)，3.41(s，3H，OCH3)，5.05(m，bs，1H，NHCO).将N，N-二叔丁氧羰基-2-甲氧基-1，3-二氨基丙烷(31.7g，0.1mol)加到HCl的甲醇溶液(100ml)中，于室温搅拌30分钟。用旋转蒸发器除去甲醇，残留物用氨的甲醇溶液处理，得标题化合物，粘稠油(9.2g)1H NMR(D2O)δ3.08-3.32(m，4H，H2NCH2CHOCH3CH2NH2)，3.31(s，3H，OCH3)，3.52(m，1H，CH)B N-(3-氨基-2-甲氧基丙基)-1-氨基-1，1-二甲基-2-丁酮肟将标题A化合物(9.2g，0.091mol)溶解于无水甲醇(50ml)中，将溶液冷却至0℃。加入3-氯-3-甲基-2-亚硝基丁烷(6.25g，0.04mol，实施例1)，1小时加完，反应混合物于0℃下搅拌1小时，室温下再搅拌12小时。用旋转蒸发器除去甲醇，将残留物溶解在二氧六环/水(2∶1，300ml)中，溶液冷却至0℃，先后加入碳酸钠(21.2g，0.2mol)和二碳酸二叔丁酯(42.0g，0.2mol)。反应混合物于0℃搅拌1小时，室温搅拌6小时。用旋转蒸发器除去二氧六环/水，残留物倒入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用水洗，用硫酸钠干燥。用旋转蒸发器将溶液蒸发，残留物经硅胶色谱提纯(己烷∶乙酯乙酯50∶50)。先洗脱出的是N，N′-二叔丁氧羰基-2-甲氧基-1，3-氨基丙烷(由未反应的2-甲氧基-1，3-二氨基丙烷生成)。收集产物的叔丁氧羰基衍生物，蒸发得粘稠油，静置固化。产量7.5g(25%)1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，6H，CH3)，1.42(s，9H，t-C4H9)，1.6(bs，1H，NH)，1.85(s，3H，CH3C＝NOH)，2.52-3.28(m，4H，HNCH2CHOCH3CH2NH2)，3.41(s，3H，OCH3)，4.12(q，1H，CH)，5.35(bs，1H，NHCO).将叔丁氧羰基衍生物(7.5g，0.0035mol)溶解在HCl的甲醇溶液(50ml)中，于室温搅拌30分钟。加入无水乙醚(300ml)，滤集沉淀的胺-肟盐酸盐，真空干燥。将固体溶解在甲醇中，用氨的甲醇溶液中和。用旋转蒸发器除去甲醇，将这样得到的游离碱真空干燥(3.89g)1H NMR(D2O)δ1.22(s，6H，CH3)，1.81(s，CH3C＝NOH)，2.52-3.18(m，4H，HNCH2CHCHOCH3CH2NH2)，3.31(s，3H，OCH3)，3.52(m，1H，CH).C.3，3，9，9-四甲基-6-甲氧基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟搅拌下，将二异丙基乙胺(0.35g，0.0028mol)加到由标题B化合物(0.5g，0.0025mol)、3-氯-3-甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-2-亚硝基丁烷(0.7g，0.0028mol)和乙腈(5ml)组成的浆液中，加热到45℃。15分钟后形成澄清溶液。反应混合物于45℃继续搅拌1小时。用旋转蒸发器除去乙腈，残留物真空干燥。用氨的甲醇溶液处理所得的粘性油，真空除去甲醇。所得油状物经硅胶色谱提纯(二氯甲烷∶甲醇8∶2)，收集UV确认的馏分，用旋转蒸发器蒸发。所得固体用乙腈结晶(0.12g)，m.p.169-70℃.MS(M+H)+calc′d414.2465;found414.2472.元素分析C17H31N7O5C，49.38;H，7.56;N，23.71;测定值C，49.70;H，7.59;N，23.73.实施例19[99Tc]氧代[[4，4，10，10-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-5，9-二氮杂十二烷-3，11-二酮二肟基](3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)的合成。将[N(叔丁基)4]TcOCl-4(59.9mg，0.120mmol)溶于1.0mlMeOH中，加入乙二醇(150ml)，接着加入0.75M乙酸钠的MeOH(1.5ml)溶液和4，4，10，10-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-5，9-二氮杂十二烷-3，11-二酮二肟(70.6mg，0.178mol，实施例3)，溶液变为透明的桔红棕色。5分钟后，旋转蒸发除去溶剂，得粘性桔红色不透明油。将产物再溶于二氯甲烷中，水洗(2×2.5ml)，然后用硫酸钠干燥。将该溶液旋转蒸发得亮桔色固体。将该固体再溶于＜1ml二氯甲烷中，产物经硅胶柱纯化，用乙醚洗脱。收集桔色带，蒸发溶剂得亮红色固体，用二氯甲烷/己烷重结晶。吸滤分离产物，用乙烷洗涤并真空干燥过夜，产物产量为29.5mg，亮桔色小晶体M.S.(M+H)+＝510;(MH)-＝508.元素分析C17H28N7O5TcC，40.08;H，5.54;N，19.25;测定值C，39.92;H，5.84;N，19.15.实施例20在含水乙醇中反应，合成[99mTc]氧代[[3，3，6，6，9，9-六甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟基](3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)将3，3，6，6，9，9-六甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟(3.08mg，实施例5C)溶解在EtOH(1ml)中。加入0.1M碳酸氢钠水溶液(0.5ml)和99mTcO-4的盐水(0.8ml，57.1mCi)液，随后加入饱和酒石酸亚锡的盐水溶液(150μl)。振荡混合物，室温下静置10分钟。实施例21以SnDTPA为还原剂合成[99mTc]氧代[[3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟基](3-)-N，N，N″，N′′′]锝(Ⅴ)在一组小瓶中装上2mg冻干的实施例1配位体。将盐水和99mTc发生器洗出液加到一小瓶上述冻干制剂中，使总组成体积为2ml，并根据需要调节放射性浓度。在市购的小瓶组中每个小瓶中装有500μg氯化亚锡和10mgDTPA，加入2ml盐水再调制。将100μl亚锡DTPA溶液移到上述实施例1配位体的重新组成的小瓶组中。振荡小瓶，室温下静置10分钟。用HPLC评定产物的放射化学纯度，测定结果为＞95%。实施例22下表总结了按照实施例8测试的其它化合物的结果化合物名称/号码 Epc(V) 还原过程实施例2化合物 -1.81 可逆实施例3化合物 -1.54 可逆实施例4化合物 -1.51 可逆实施例5化合物 -1.52 可逆实施例6a化合物 -1.81 可逆-2.02 不可逆实施例6b化合物 -1.48 可逆-1.96 不可逆实施例19化合物 -1.53 可逆-2.07 不可逆权利要求1.下式化合物式中，至少一个R是-(A)p-R2，其中(A)p是连接基团，R2是缺氧定位部分；并且其中其它R基团相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、-COOR3、-C(O)NHR3、-NH2、羟烷基、烷氧烷基、羟基芳基、卤代烷基、芳烷基、-烷基-COOR3、-烷基-CON(R3)2、-烷基-N(R3)2、-芳基-COOR3、-芳基-CON(R3)2、芳基-N(R3)2、含氮或氧的5元或6元杂环；或者两个R基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环的或杂环的，饱和的或不饱和的螺环或稠环，该环可被R基团取代；R1是氢、硫羟基保护基或-(A)p-R2；R3是氢、烷基或芳基；m=2-5；且p=0-20。2.金属和配位体的络合物，该络合物包括一个缺氧定位部分，其中所述络合物通过细胞膜的渗透性大于14C-蔗糖的渗透性。3.权利要求2的络合物，其配位数小于7。4.权利要求2的络合物，其中金属是非放射性金属。5.权利要求2的络合物，其中金属是放射性金属。6.权利要求5的络合物，其中所述金属是锝或铼。7.权利要求6的络合物，其中所述金属是+5氧化态的。8.权利要求2的络合物，其中所述配位体与所述金属形成螯合物。9.权利要求8的络合物，其中所述络合物由二齿配位体形成。10.权利要求8的络合物，其中所述络合物由三齿配位体形成。11.权利要求8的络合物，其中所述络合物由四齿配位体形成。12.权利要求2的络合物，其中所述配位体选自式中，至少一个R是-(A)p-R2，其中(A)p是连接基团，R2是缺氧定位部分;并且其中其它R基团相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、-COOR3、-C(O)NHR3、-NH2、羟烷基、烷氧烷基、羟基芳基、囟代烷基、芳烷基、-烷基-COOR3、-烷基-CON(R3)2、-烷基-N(R3)2、-芳基-COOR3、-芳基-CON(R3)2、芳基-N(R3)2、含氮或氧的5元或6元杂环;或者两个R基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环的或杂环的、饱和的或不饱和的螺环或稠环，该环可被R基团取代;R3是氢、烷基或芳基;m＝2-5;且p＝0-20。13.权利要求12中式Ⅰa或Ⅰb的络合物，其中金属是锝的放射性核素。14.权利要求12中式Ⅰb的络合物，其中所述金属是铼的放射性核素。15.含有连接基团(A)p的权利要求12的金属络合物，其中P是大于0的整数，各个A单元(形成直链或支链)各自选自-CH2-，-CHR4、-CR4R5-，-CH＝CH-，-CH-CR4-，-CR4＝CR5-，-C≡C-，环烷基，环烯基，芳基，杂环基，氧，硫，，-NH-，-HC＝N-，-CR4＝N-，-NR4-，-CS-;其中R4和R5各自选自烷基，链烯基，烷氧基，芳基，含氮或氧的5或6员杂环，囟素，羟基或羟烷基。16.权利要求15的金属络合物，其中(A)p不存在或者(A)p选自烷基、氧代烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、链烯基芳基烷基、链烯基、芳基烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基。17.权利要求16的金属络合物，其中不含(A)p或者(A)p选自其中A3和A3′是相同或不同的烷基。18.权利要求12的金属铬合物，其中缺氧定位部分(R2)是缺氧有关的硝基杂环基团。19.权利要求18的铬合物，其中该络合物的所述连接基团/缺氧定位部分选自环状部分是5元或6元环或芳香环，其中n是5元或6元环上所能提供的取代位置的总数;一个或多个R7取代基独立地选自氢、囟素、羟基、烷基、芳基、烷氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、链烯基、芳烷基、芳基烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基;X1可以是氮、氧、硫、-CR7＝或-CRR-;且当没有(A)p时，硝基杂环缺氧定位部分通过杂环上的氮原子或碳原子与权利要求18的络合物其余部分相连;或者(A)p包括在硝基杂环基团和所述权利要求18络合物其余部分之间的连接。20.权利要求18的络合物，其中所述缺氧有关的硝基杂环基团选自2-，4-或5-硝基咪唑、硝基呋喃、硝基噻唑及其衍生物。21.权利要求20的络合物，其中络合物的所述定位基团选自22.权利要求20的络合物，其中该络合物的连接基团/定位部分选自23.权利要求12的络合物，其中所述配位体是24.权利要求23的络合物，其中R2是硝基杂环，每一个R选自氢、羟基或烷基。25.权利要求12的络合物，其中所述配位体是26.权利要求25的络合物，其中R2是硝基杂环基团，每一个R可以是氢或烷基。27.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。28.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核纱和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是3，3，9，9-四甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。29.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是4，4，10，10-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-5，9-二氮杂十二烷-3，11-二酮二肟。30.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是6-羟基-3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。31.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是3，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。32.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是3，3，9，9-四甲基-6-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。33.权利要求12的络合物，其中配位体是其中R1选自氢或硫醇保护基，其它R基团各自选自氢、羟基或烷基。34.权利要求33的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体的化学名称是5，8-二氮杂-1，2-二硫杂-5-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-3，3，10，10-四甲基环癸烷。35.权利要求12的络合物，其中配位体是式中R1选自H或硫醇保护基，其它R基团各自选自H、羟基或烷基。36.权利要求12的络合物，其中配位体是式中R1选自H或硫醇保护基团，其它R基团各自选自氢、羟基或烷基，或者两个R基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环或杂环的、饱和或不饱和的螺环或稠环，该环可被R基团取代。37.一种适于制备权利要求2金属络合物的组合，它包括选自权利要求1化合物的配位体源和一种还原剂。38.权利要求37的组合，其中所述还原剂是亚锡化合物。39.权利要求37的组合，其中所述金属选自锝和铼。40.一种适于制备权利要求2金属络合物的多小瓶组合，在第一小瓶中装有一个交换配位体源和一种还原剂，在第二小瓶中装有选自权利要求1化合物的配位体。41.权利要求40的组合，其中所述还原剂是亚锡化合物。42.权利要求40的组合，其中所述交换配位体选自葡庚糖酸盐、甘露糖醇、苹果酸盐、柠檬酸和酒石酸。43.权利要求40的组合，其中所述金属选自锝和铼。44.亚烷基二胺肟的制备方法，它包括将亚烷基二胺与2当量囟代酮反应，得到亚烷基二胺二酮，随后将其转化为所述亚烷基二胺二肟;或者将亚烷基二胺与(当量第一种囟代酮反应，再将所得产物与1当量与第二种囟代酮反应，随后转化为所述亚烷基二胺二肟;或者使亚烷基二胺与1当量氯代亚硝基化合物反应，然后将产物与囟代酮反应，随后转化为所述的亚烷基二胺二肟。45.制备下式化合物的方法式中，至少一个R是-(A)p-R2，其中(A)p是连接基团，R2是缺氧定位部分;并且其中其它R基团相同或不同，各自选自氢、囟素、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、-COOR3、-C(O)NHR3、-NH2、羟烷基、烷氧烷基、羟基芳基、囟代烷基、芳烷基、-烷基-COOR3、-烷基-CON(R3)2、-烷基-N(R3)2、-芳基-COOR3、-芳基-CON(R3)2、芳基-N(R3)2、含氮或氧的5元或6元杂环;或者两个R基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环的或杂环的、饱和的或不饱和的螺环或稠环，该环可被R基团取代;R3是氢、烷基或芳基;m＝2～5;且P＝0～20，该方法包括将化合物与2当量下式囟代酮反应，(其中X是氟、氯、溴或碘)得到下式二酮随后，将该二酮转化为相应的二肟产物;将化合物与1当量下式的第一种囟代酮反应，(其中X是氟、氯、溴或碘)得到下式中间体，它随后与1当量下式第二种囟代酮反应，其中在所述第二种囟代酮上的至少一个R基团与所述第一种囟代酮上相应的R基团不同，X是氟、氯、溴或碘，得到下式中间体，随后将其转化为相应的二肟，其中取代式A化合物的所述第一种胺肟部分的R基团不同于取代所述第二种胺肟部分的R基团。46.下式化合物的制备方法，式中，至少一个R是-(A)p-R2，其中(A)p是连接基团，R2是缺氧定位部分;并且其中其它R基团相同或不同，各自选自氢、囟素、羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、-COOR3、-C(O)NHR3、-NH2、羟烷基、烷氧烷基、羟基芳基、囟代烷基、芳烷基、-烷基-COOR3、-烷基-CON(R3)2、-烷基-N(R3)2、-芳基-COOR3、-芳基-CON(R3)2、芳基-N(R3)2、含氮或氧的5元或6元杂环;或者两个R基团与一个或多个它们相连的原子一起形成碳环的或杂环的、饱和的或不饱和的螺环或稠环，该环可被R基团取代;R3是氢、烷基或芳基;m＝2～5;且P＝0～20，该方法包括a)将化合物与2当量下式化合物反应，(其中X是Br，Cl，I或F)，得到下式二酮Ⅶ随后，将该二酮转化为相应的二肟，或者b)将化合物与1当量的下式第一种化合物反应，(其中X是氟、氯、溴或碘)，得到下式化合物。Ⅷ随后将其与下式化合物反应Ⅵ′(其中R′＝R，但R′基团之一必须是-(A)p-R2，X是氟、氯、溴或碘)，得到二酮(Ⅸ)Ⅸ(其中R′之一必须是-(A)p-R2)该二酮随着被转化为相应的二肟。47.哺乳动物缺氧组织诊断显像的方法，它包括给予权利要求11中式Ⅰa或Ⅰb配位体的金属络合物，其中金属是锝的放射性核素，缺氧定位部分就是或包含缺氧有关的硝基杂环基团。48.采用权利要求47的方法诊断心脏中局部缺血组织。49.采用权利要求47的方法，诊断肺中局部缺血组织。50.采用权利要求47的方法诊断肾或肝中局部缺血组织。51.采用权利要求47的方法诊断大脑中局部缺血组织。52.采用权利要求47的方法诊断肿瘤中缺氧组织。53.向需要放射治疗的哺乳动物提供放射治疗的方法，它包括给予权利要求11中的Ⅰa或Ⅰb的络合物，其中金属是铼的放射性核素，缺氧定位部分就是或包含缺氧有关的硝基杂环基团。54.哺乳动物血流的灌注显像方法，它包括给予权利要求11中式Ⅰa或Ⅰb配位体的金属络合物，其中金属是锝的放射性核素。55.权利要求1的化合物，其化学名称为3，3，6，6，9，9-六甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。56.权利要求1的化合物，其化学名称为6，6-二乙基-3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟57.权利要求1的化合物，其化学名称为6，6-二乙基-3，3，9，9-四甲基-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。58.权利要求1的化合物，其化学名称为3，3，9，9-四甲基-1，11-二(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟59.权利要求1的化合物，其化学名称为3，3，9，9-四甲基-6-甲氧基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟。60.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是[99Tc]氧代[[4，4，10，10-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-5，9-二氮杂十二烷-3，11-二酮二肟基](3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)。61.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是[99mTc]氧代[[3，3，6，6，9，9-六甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟基](3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)。62.权利要求2的络合物，它包括一个放射性核素和一个与缺氧定位部分连接的配位体，其中所述配位体/定位部分的化学名称是[99mTc]氧代[[3，3，9，9-四甲基-1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-4，8-二氮杂十一烷-2，10-二酮二肟基](3-)-N，N′，N″，N′′′]锝(Ⅴ)。全文摘要公开了新方法、过程和与缺氧定位部分连接的金属络合物，该络合物包括金属(最好是铼或锝的放射性核素)缺氧定位部分和络合配位体，其中结合的所述配位体和所述放射性核素比蔗糖的细胞膜渗透率更大。文档编号C07D307/71GK1093084SQ9310389公开日1994年10月5日 申请日期1993年3月31日 优先权日1991年10月29日发明者K·林达, A·D·纳恩, D·P·诺沃尼克, K·拉马灵加姆, R·J·迪洛科, W·L·拉姆齐, J·P·皮罗 申请人:E·R·斯奎布父子公司