一种电化学条件下合成2-氨基苯并噁唑衍生物的方法

本发明涉及一种2-氨基苯并噁唑衍生物的合成方法，该方法是在无催化剂、无过渡金属和无氧化剂的条件下，基于dmf的电化学脱羰反应，合成了2-氨基苯并噁唑类衍生物，属于精细有机合成领域。

背景技术：

1、2-氨基苯并噁唑类化合物广泛存在于药物、天然产物等生物活性分子中，也广泛用作有机合成中间体(如下图所示)[singh s,veeraswamy g,bhattarai d,et al.recentadvances in the development of pharmacologically active compounds thatcontain a benzoxazole scaffold[j].asian journal of organic chemistry,2015,4(12):1338-1361；yamazaki y,araki t,koura m,et al.apractical synthesis of thepparαagonist,(r)-k-13675,starting from(s)-2-hydroxybutyrolactone[j].tetrahedron,2008,64(35):8155-8158；kablaoui n,patel s,shao j,et al.novelbenzoxazole inhibitors of mpges-1[j].bioorganic&medicinal chemistry letters,2013,23(3):907-911]。常用合成2-氨基苯并噁唑类衍生物的方法有经银介导的苯并噁唑与甲酰胺脱羰偶联反应[cho s h,kim j y,lee s y,et al.silver-mediated directamination of benzoxazoles:tuning the amino group source from formamides toparent amines[j].angewandte chemie,2009,121(48):9291-9294.]，该方法需要使用银试剂作为催化剂，而且需要高温长时间反应。随后开发了其它合成2-氨基苯并噁唑的方法，包括：铜催化下苯并噁唑与脱羧的甲酰胺以及仲胺直接c-h胺化反应[li y,zhang r,etal.copper-catalyzed direct oxidative c–hamination of benzoxazoles withformamides or secondary amines under mild conditions[j].the journal oforganic chemistry,2011,76(13):5444-5449.]；使用铁做催化剂，甲酰胺或胺作为氮直接胺化[wang j,hou j t,wen j,et al.iron-catalyzed direct amination of azolesusing formamides or amines as nitrogen sources in air[j].chemicalcommunications,2011,47(12):3652-3654.]；固体负载纳米结构cu催化剂实现苯并噁唑类衍生物的c2胺化[dutta p k,sen s,saha d,et al.solid supported nano structuredcu-catalyst for solvent/ligand free c2amination of azoles[j].european journalof organic chemistry,2018,2018(5):657-665]；苯并噁唑与仲胺在电化学条件下反应合成2-氨基苯并噁唑[ghoshal t,patel t m.one-pot synthesis of 2-aminobenzoxazolederivatives using acetic acid as an electrolyte underelectrochemical conditions[j].journal of the iranian chemical society,2021,18:2241-2248]等。2-氨基苯并噁唑合成技术有了显著的进步，但这些方法往往需要使用的过渡金属催化剂或其它催化剂，或需使用tbhp等危险的氧化剂，或是需要使用难闻的、有毒的反应试剂等，或需要高温等苛刻的反应条件。

2、因此，开发一种以安全、稳定、价廉易得的化学试剂为原料，在无过渡金属或其它催化剂、无氧化剂，且温和、简单的反应条件下，一锅合成2-氨基苯并噁唑衍生物的方法，具有重要的理论意义和应用价值。

3、

技术实现思路

1、针对现有合成2-氨基苯并噁唑衍生物方法存在的不足，如反应步骤多，需使用价格高昂的金属催化剂或危险的氧化剂，原料稳定性差、刺激性强或有毒，反应条件苛刻等问题，本发明提供了一种温和的电反应条件下，ki促进的基n,n-二甲基甲酰胺脱羰与苯并噁唑经自由基加成反应，一步合成2-氨基苯并噁唑衍生物的方法。与已有方法相比，该策略简单易行，原料廉价易得，反应条件温和，无需使用过渡金属或其它催化剂，无需使用氧化剂，合成成本低廉。因此，该方法在2-氨基苯并噁唑衍生物的合成领域具有良好的应用前景。

2、为了实现上述技术目的，本发明以广泛使用廉易得的大宗化学品n,n-二甲基甲酰胺作为氨源与苯并噁唑在电化学条件下反应合成了2-氨基苯并噁唑类化合物,该方法是：在室温条件下，式1苯并噁唑衍生物与式2n,n-二甲基甲酰胺在空气条件下，以ki为电解质，对叔丁基苯甲酸为添加剂，将c电极(10mm×10mm×0.1mm)用作未分割电池的阳极，cu电极(10mm×10mm×0.2mm)用作阴极，在30℃下以40ma的恒定电流进行反应，得到

3、式3 2-氨基苯并噁唑衍生物；

4、

5、

6、其中，

7、r1选自5-甲基、6-甲基、5-甲氧基、5-叔丁基、5-氟基、5-氯基、5-溴基、6-氯基、5-硝基、5-苯基、5-甲酸甲酯基、5-甲酸乙酯基、6-甲酸甲酯基、5，7-二氯基、4，5-二甲基。

8、优选的方案，式1所述苯并噁唑衍生物为5-甲基苯并噁唑、6-甲基苯并噁唑、5-甲氧基苯并噁唑、5-叔丁基苯并噁唑、5-氟苯并噁唑、5-氯苯并噁唑、5-溴苯并噁唑、6-氯苯并噁唑、5-硝基苯并噁唑5-苯基苯并噁唑、5-甲酸甲酯苯并噁唑、5-甲酸乙酯苯并噁唑、6-甲酸甲酯苯并噁唑、5，7-二氯苯并噁唑、4，5-二甲基苯并噁唑。；式2所述的为n,n-二甲基甲酰胺。

9、优选的方案，所述式1苯并噁唑衍生物和式2n,n-二甲基甲酰胺通过自由基加成反应合成2-氨基苯并噁唑衍生物，该2-氨基苯并噁唑衍生物为n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-甲基-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、6-甲基-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-甲氧基-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-叔丁基-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-氟-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-氯-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-溴-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、6-氯-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-硝基-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-苯基-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-甲酸甲酯-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5-甲酸乙酯-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、6-甲酸甲酯-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、5，7-二氯-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺、4，5-二甲基-n,n-二甲基苯并噁唑-2-胺。优选的方案，电极搭配(阳极/阴极)为铂电极/铂电极、铂电极/石墨碳电极、石墨碳电极/铂电极、石墨碳电极/铜电极、铂电极/铜电极、石墨碳电极/银电极中至少一种；较优选为阳极使用石墨碳电极，阴极用银电极或阳极用铂电极，阴极为铜电极；最优选为阳极用石墨碳电极，阴极为铜电极。

10、优选的方案，电解质为碘化钾、碘化钠、四甲基碘化铵、四乙基碘化铵、四丙基碘化铵、四丁基碘化铵、碘化铵、溴化钾、氯化钾、高氯酸锂、四丁基四氟硼酸胺中至少一种；较优选为碘化钠或溴化钾；最优选的电解质为碘化钾。

11、优选的方案，添加剂为盐酸、乙酸、特戊酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对甲基苯甲酸、对叔丁基苯甲酸、对氯苯甲酸、苯乙酸、2-吡啶甲酸、2-吡咯甲酸中至少一种；较优选为对叔丁基苯甲酸或2-吡啶甲酸；最优选的添加剂为对叔丁基苯甲酸。

12、优选的方案，碘化钾为电解质，其用量为0.25～1当量、添加剂为对叔丁基苯甲酸，其用量为0.75～1.5当量、电流为8～50ma、时间为1～4小时、反应温度0～50℃。进一步优选的方案、碘化钾用量为0.75当量、对叔丁基苯甲酸用量为1当量、电流为40ma、时间为1.5小时、反应温度30℃。电解质用量对产率影响较小，但0.75当量效果更好。反应时间过短产率降低，而反应时间过长，则副产物增加。在优选的反应时间和温度可以达到最佳反应效果。

13、优选的方案，反应中采用的溶剂n,n-二甲基甲酰胺，其用量为1.5～3毫升；最优选n,n-二甲基甲酰胺用量为2.5毫升。

14、本发明的2-氨基苯并噁唑衍生物合成中反应方程式如下。

15、

16、基于大量的实验总结以及参考先前文献报道，本发明提出了如下合理的反应机制。碘阴离子在阳极失去一个电子以产生碘自由基，并且产生的碘自由基与dmf发生氢原子转移反应生成n,n-二甲基胺甲酰基自由基(ⅱ)。n,n-二甲基胺甲酰基自由基脱去一分子co生成n,n-二甲氨基自由基(ⅲ)，其与质子化的苯并噁唑中间体ⅰ发生自由基加成得到中间体ⅳ，中间体ⅳ在电极上失电子失质子得阳离子中间体ⅴ，中间体ⅴ再失氢芳构化得产物3aa。质子氢在阴极得到电子生成h2。

17、

18、本发明的技术方案中，将所述的苯并噁唑衍生物0.2mmol、碘化钾0.15mmol以及对叔丁基苯甲酸0.2mmol溶于2.5ml n,n-二甲基甲酰胺中，插入石墨碳电极与铜电极，并在空气条件下密封，恒流40ma磁力搅拌于30℃下反应1.5h。反应毕，冷却至室温，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(3×15ml)洗涤，分出有机相并用无水na2so4干燥,过滤，减压浓缩溶剂，最后通过薄层色谱法或柱色谱法纯化(固定相：硅胶；展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，v:v)得纯品。

19、本发明的2-氨基苯并噁唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：

20、称取苯并噁唑衍生物0.2mmol、碘化钾0.15mmol以及对叔丁基苯甲酸0.2mmol溶于2.5ml n,n-二甲基甲酰胺中，插入石墨碳电极与铜电极，并在空气条件下密封，恒流40ma磁力搅拌于30℃下反应1.5h。反应毕，冷却至室温，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(3×15ml)洗涤，分出有机相并用无水na2so4干燥,过滤，减压浓缩溶剂，最后通过薄层色谱法或柱色谱法纯化(固定相：硅胶；展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，v:v)得纯品。

21、相对现有技术，本发明的技术方案具有以下优点和效果：

22、本发明的技术方案首次在无过渡金属，无氧化剂的温和的电反应条件下实现了基于n,n-二甲基甲酰胺脱羰与苯并噁唑的自由基加成反应，反应原料价廉易得，稳定、安全，反应且无需消耗有机金属试剂或使用过渡金属，以ki为电解质，对叔丁基苯甲酸为添加剂，无需使用危险的过氧化物或金属催化，对空气兼容，具有一步反应、成本低、操作简单等优点，克服了现有技术如需要过渡金属参与、需要使用危险的氧化剂，反应试剂不稳定，催化剂用量大、试剂昂贵、方法成本高、反应步骤多，反应条件苛刻等不足。