一种电化学合成对羟基苯基酰胺类化合物的方法及其应用与流程

本发明涉及生产化合物的电解工艺，尤其涉及一种电化学合成对羟基苯基酰胺类化合物的方法及其应用。

背景技术：

1、对羟基苯基酰胺类化合物在医药、化工等领域具有重要的应用价值。例如图1所示的对羟基苯基酰胺类化合物；其中，扑热息痛(对乙酰氨基酚)具有良好的功效与极高的安全性，一直以来作为治疗轻度到中度疼痛与发烧的最常用药物之一；此外，如芬维a胺(4-hpr)是一种新兴并极具潜力的抗癌分子，在对抗乳腺癌与抗膀胱癌方面有潜在的作用；而am404是一种内源性大麻素再摄取抑制剂，可阻断大麻素转运，具有神经保护作用。

2、对羟基苯基酰胺类化合物的合成方法有多种，图2展示了两种合成路径。第一种方法由文献(化工学报,2004(12):1971-1975.)提供，如图所示，目前工业上主要的合成对羟基苯基酰胺类化合物的方法是由对氯硝基苯制得对氨基酚后，再经进一步酰化得到目标产物。该反应路径中难以避免使用大量酰胺缩合剂或硫酸等物质进行脱水缩合，同时其反应过程中会导致氨基、羟基的同时酰化，需将酚羟基上的酰基进行脱出；其总体步骤中需要多步分离，导致合成步骤较多，副产物较多，环境污染更大。文献(angew.chem.int.ed.2021,60,13778-13782)则展示了另一种合成路径，如图所示，nuno maulide等人使用酰基羟胺为底物，利用特殊的锶催化剂进行反应，实现了酰胺的对位羟基化。此外，文献(nat.synth.2023,2,778-788)报道了hongyin gao等人利用特殊的磺酸盐作为氧化剂，实现了芳基羟胺对位的选择性羟基化。在此类方法中，其缺陷在于，以上的方法都使用特殊的催化剂或氧化剂，并且使用的原料或者催化剂大都需要多步的合成，对于产物的总收率有影响；此外反应过程中需要使用大量的氧化剂，对于后续的工艺与反应器的设计将造成不利影响。

3、采用一步法合成对羟基苯基酰胺类化合物，可以缩短合成路径，降低污染，提高收率及生产效率。以扑热息痛的合成为例，公开号为cn113754554a的中国发明专利公开了一步法加氢合成扑热息痛的方法。该方法利用加氢金属催化剂，在高压釜中加入对硝基苯酚和乙酸酯，充入氢气，在特定的反应温度下催化加氢酰胺化，反应得到产物扑热息痛。但该方法的不足在于，其合成条件需要120～180℃的高温并充入5～20个大气压的氢气，而氢气作为一种易燃易爆的气体，其储存及参与合成皆对无氧环境有严格要求，但大型压力容器的生产受到加工工艺的限制，导致该方法的成本和生产难度高、安全性较低，限制了该工艺的应用。

4、综上所述，提供一种合成路径短、绿色无污染、无外加氧化剂与特殊催化剂以及在常温常压下实现选择性合成的方法，对拓展的对羟基苯基酰胺类化合物的应用具有重要意义。

技术实现思路

1、有鉴于现有技术的上述缺陷，在本发明的第一方面，提供了一种路径短、反应条件温和、制备高效的电化学合成对羟基苯基酰胺类化合物的方法，包括如下步骤：

2、阳极、阴极接入存在电解质盐、酸、水的溶液环境中，形成电子移动通路，营造电化学反应环境；以苯基酰胺类化合物为反应底物，以水作为羟基源；通入直流电，反应底物于电化学反应环境进行电解，完成对位羟基化，合成得到对羟基苯基酰胺类化合物。

3、优选的，所述苯基酰胺类化合物结构式如下：

4、

5、式中，r1选自甲基、叔丁氧基、异丙氧基、花生四烯烃基、2,6-二甲基-8-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-1,3,5,7-辛四烯基中的一种；

6、r2选自h、f、乙炔基中的一种。

7、优选的，所述阳极包括碳片阳极、铂片阳极、碳布阳极、碳阳极中的一种；所述阴极包括铂片、铁片、碳棒中的一种。

8、优选的，所述电解质盐包括有机季铵盐、无机盐中的至少一种。

9、进一步优选的，所述电解质盐包括n-bu4npf6、et4nbf4、n-bu4nbf4、et4npf6、kbf4、nabf4、kbr、n-bu4nbr、n-bu4ncl中的至少一种。

10、上述电解质均能使反应顺利进行，其中n-bu4nbf4与et4nbf4是尤其适合作为光电化学催化的电解质类型。

11、优选的，所述电解质盐的摩尔量为苯基酰胺类化合物的摩尔量的20％～100％。

12、进一步优选的，所述电解质盐的摩尔量为苯基酰胺类化合物的摩尔量的50％～100％。

13、优选的，所述酸包括醋酸、特戊酸、苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、烟酸、盐酸、氢溴酸中的一种。

14、进一步优选的，所述酸选自醋酸或2,4,6-三甲基苯甲酸。

15、较强的酸可能会导致酰胺键断键，导致苯基酰胺类化合物变质，较弱的酸会导致反应收率下降，因此酸尤其适合选自醋酸或2,4,6-三甲基苯甲酸。

16、优选的，所述苯基酰胺类化合物和酸的摩尔比为1:2～8。

17、酸的类型及用量可对合成施加影响。酸性太强会导致芳基酰胺的保护基脱除影响收率，酸添加量过多同样会对最终收率造成不利影响。因此酸的类型及用量宜控制在上述合适的范围内。

18、优选的，所述苯基酰胺类化合物与水的摩尔比为1:1～20。

19、水的浓度过高会导致原料的溶解性降低，影响原料的转化率；过低则羟基源不足，影响反应收率。因此水的用量宜控制在上述合适的范围内。

20、优选的，所述溶液环境由溶剂营造，溶剂包括乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、水中的至少一种。

21、优选的，所述苯基酰胺类化合物在溶液环境中的浓度0.05～0.10m。

22、当溶剂为水时，水在反应中可视为兼做溶剂及羟基源；当溶剂为有机溶剂时，电解在作为羟基源的水与有机溶剂形成的混合物中进行。

23、优选的，所述直流电的电流为5～25ma。

24、直流电的电流大小宜控制在适合的范围内。直流电在10～25ma范围内，随着电流增加至20ma时，目标产物收率达到最高；而进一步升高电流，目标产物收率略有下降趋势，而小于5ma时，目标产物收率会有明显降低。

25、优选的，所述电解在保护气氛下进行，温度为25～45℃，时间为2～8h。

26、本方法具有产品容易分离的优势，合成结束后，采用本领域通用的纯化方法，例如以萃取结合柱层析的方式，即可简单高效地获得目标产物。

27、在本发明的第二方面，提供了本发明第一方面的方法的应用，具体为在合成药物扑热息痛、芬维a胺或am404中的应用。

28、本发明利用电化学一步合成对羟基苯基酰胺类化合物的合成路径如下：

29、

30、基于以上技术方案，本发明的发明构思在于，利用便宜易得的苯基酰胺类化合物作为原料，以水为羟基源，不添加外加氧化剂与特殊催化剂，在绿色无污染的电化学常温常压条件下，一步法实现对羟基苯基酰胺类化合物的选择性合成。

31、与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：

32、本发明提供了一种电化学合成对羟基苯基酰胺类化合物的方法，具有合成路径短、反应条件温和、制备高效、低能耗的特点；本方法避免了氧化剂或催化剂的使用，有利于降低成本，适用于大批量生产；合成工艺对官能团兼容性好，可以通过预期不同取代基的修饰来设计和合成新型对羟基苯基酰胺类化合物。

33、本发明提供了一种电化学合成对羟基苯基酰胺类化合物的方法的应用，为药物扑热息痛或芬维a胺的合成提供了新思路，具有广阔的应用前景。