磷酸酯化中氮茚、其衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于有机合成，具体涉及磷酸酯化中氮茚、其衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、中氮茚，又称为吲哚嗪。中氮茚衍生物是一类重要的含氮生物碱，相关的生物碱也可以从微生物、真菌、高等植物、陆生和海洋动物中分离得到。近年来该类化合物在细胞毒性、抗癌症、抗细菌或真菌、抗氧化、免疫调节等生物活性分子、磷脂酶抑制剂、色素、除草剂、荧光性能等方面表现突出，其骨架还原后得到的氢化中氮茚被发现可以作为一种有效的抗癌物质。如现在已被证明有效并广泛使用的中氮茚相关物质有：苦马豆素(swainsonine)与粟精胺(castanospermine)等(michael j.p.simple indolizidine andquinolizidine alkaloids)。由于该类物质潜在的性质和应用，开发合成中氮茚化合物的新方法受到了相当大的关注。

2、通常，吡啶衍生物在人工合成构建中氮茚衍生物的主要合成方法中用作底物，如tschitschibabin缩合、huisgen反应、azawolff重排法和其他[3+2]-环加成等(prasadchd，et al.metal free sulfenylation and bis-sulfenylation of indoles:persulfate mediated synthesis；nalbandian cj，et al.a conjugate lewis base-acid catalyst for the sulfenylation of nitrogen containingheterocycles under mildconditions)。但是，tschitschibabin缩合、huisgen反应、azawolff重排法和其他[3+2]-环加成，通常反应条件较为苛刻，如：需要高温、原料不易合成，环境污染大，需要使用昂贵的金属催化剂等，不符合低成本、低毒性、环境友好等要求。

3、公开号为ep3157920b1的发明专利公开了一种作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的吲哚嗪衍生物，该发明定义的化合物抑制磷酸肌醇3-激酶(pi3k)，并可用于治疗与pi3k酶相关的疾病。该发明定义的化合物结构式如下：

4、

5、电催化电合成是一种高效、环保、可控性强的有机合成方法，具有广泛的应用前景。随着电催化剂的不断发展和改进，电催化电合成在各个领域发挥越来越重要的作用。电催化转化被认为是在温和条件下进行有机合成的一种有前景的方法。该方法提供了独特的直接途径，可以使合成难以使用其他反应类型合成的分子结构。电催化反应与过渡金属催化剂相比，电解质具有成本低、合成通用性强、无毒环保等优点。

6、目前，没有关于通过电催化合成3-磷酸酯化中氮茚衍生物的相关技术的公开和报道。因此，本发明提供了一种利用电化学方法制备磷酸酯化中氮茚、其衍生物的制备方法，并将原料和所得到的中氮茚衍生物进行制备抗癌细胞增殖活性药物中的应用。拓宽3-磷酸酯化中氮茚衍生物的制备方法和应用，得到更多具有体外抗癌细胞增殖活性的化合物。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种磷酸酯化中氮茚、其衍生物及其制备方法和应用；本发明提供一种原料来源安全无毒、以电为能源、对环境友好反应条件绿色温和高效的制备3-磷酸酯化中氮茚衍生物的新途径。本发明制备得到的3-磷酸酯化中氮茚衍生物具有一定的抗癌细胞增殖活性，且在克级反应中具有良好的产率，在工业生产方面具有潜在的应用前景。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、首先，本发明提供一种3-磷酸酯化中氮茚衍生物的制备方法，所述制备方法包括步骤：以中氮茚为原料，以亚磷酸酯为硫源，在电催化体系作用下，制备得到3-磷酸酯化中氮茚衍生物；

4、合成路线如下所示：

5、

6、所述中氮茚的结构如式1所示：

7、

8、式1中，所述r1、r2各自独立的选自h、取代或未取代的芳基、烷基、烷氧基中的任意一种。

9、优选地，所述r1、r2各自独立的选自h、取代或未取代的芳基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基中的任意一种。

10、进一步优选地，所述r1、r2各自独立的选自h、苯基、取代或未取代的芳基、c1-c2烷基中的任一种。

11、更进一步优选地，所述r1、r2各自独立的选自h、苯基、

12、c1-c2烷基中的任一种。

13、优选地，所述电催化体系，包括电源、电解质和溶剂。

14、进一步优选地，所述电源为直流电源。

15、更进一步优选地，所述直流电源具体为：电流为5-15ma，电压为10-20v。

16、更进一步优选地，所述直流电源具体为：电流为10ma，电压为15v。

17、优选地，所述电解质选自四丁基六氟磷酸铵、四丁基碘化铵、溴化钠、碘化钠中至少一种。进一步优选地，所述电解质选自四丁基六氟磷酸铵、四丁基碘化铵、碘化钠中至少一种。更进一步优选地，所述电解质为四丁基六氟磷酸铵。

18、优选地，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、水中的至少一种。

19、进一步优选地，所述溶剂选自1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。

20、更进一步优选地，所述溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。

21、更进一步优选地，所述溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺中的至少一种。

22、最优选地，所述溶剂为n，n-二甲基甲酰胺。

23、优选地，所述3-磷酸酯化中氮茚衍生物的结构式如式2所示：

24、

25、式2中，所述r3、r4、r5各自独立的选自h、取代或未取代的芳基、醚基、烷基、烷氧基、卤素中的任意一种。

26、进一步优选地，式2中，所述r3选自醚基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基。

27、更进一步优选地，式2中，所述r4选自h、烷基、取代或未取代的芳基中的任意一种；更进一步优选地，所述烷基为c1-c4烷基。

28、更进一步优选地，式2中，所述r5选自h、烷基或卤素；更进一步优选地，所述烷基为c1-c4烷基。

29、更进一步优选地，式2中，所述r5选自h、c1-c4烷基或卤素。

30、更进一步优选地，所述3-磷酸酯化中氮茚衍生物的结构式包括但不限于以下结构：

31、

32、优选地，所述中氮茚与亚磷酸酯的摩尔比为1:1-6；进一步优选地，所述中氮茚与亚磷酸酯的摩尔比为1:1-5；更进一步优选地，所述中氮茚与亚磷酸酯的摩尔比为1:1-4；上述摩尔比更进一步优选为1:1-3；更进一步优选为1:1-2.5；更进一步优选为1:1-2；更进一步优选为1:1-1.8；更进一步优选为1:1-1.6；更进一步优选为1:1.1-1.6；更进一步优选为1:1.2-1.6；更进一步优选为1:1.3-1.6；更进一步优选为1:1.4-1.6。

33、优选地，所述电解质与中氮茚的摩尔比为0.2-1:1；上述摩尔比进一步优选为0.3-1:1；更进一步优选为0.5-1:1；更进一步优选为0.5-0.8:1。

34、优选地，所述亚磷酸酯中的r3选自h、取代或未取代的芳基、醚基、烷基、烷氧基、卤素中的任意一种。

35、进一步优选地，所述亚磷酸酯中的r3选自h、取代或未取代的芳基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、醚基中的任意一种。

36、更进一步优选地，所述亚磷酸酯中的r3选自醚基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基中的任意一种。

37、然后，本发明提供上述制备方法所制备得到的产物3-磷酸酯化中氮茚衍生物，所述3-磷酸酯化中氮茚衍生物的结构式如式2所示：

38、

39、式2中，所述r3、r4、r5各自独立的选自h、取代或未取代的芳基、醚基、烷基、烷氧基、卤素中的任意一种。

40、更进一步优选地，式2中，所述r3选自醚基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基。

41、更进一步优选地，式2中，所述r4选自h、烷基、取代或未取代的芳基中的任意一种；更进一步优选地，所述烷基为c1-c4烷基。

42、更进一步优选地，式2中，所述r5选自h、烷基或卤素；更进一步优选地，所述烷基为c1-c4烷基。

43、更进一步优选地，式2中，所述r5选自h、c1-c4烷基或卤素。

44、更进一步优选地，所述3-磷酸酯化中氮茚衍生物的结构式包括但不限于以下结构：

45、

46、

47、最后，本发明提供上述3-磷酸酯化中氮茚衍生物制备农用化学品、荧光材料、制药、医疗、化工领域的应用。

48、优选地，所述应用为在制备抗癌药物中的应用；进一步优选地，所述应用为在制备具有防治癌症的药物中的应用；更进一步优选地，所述癌症包括胰腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、肝细胞癌、肾癌、胃癌和胆管癌。

49、更进一步优选地，所述癌症包括肝细胞癌和宫颈癌。

50、本发明中，术语：

51、1、中氮茚：又称吲哚嗪，是通常用于各种小分子药物发现计划的特权结构，功能化的吲哚嗪在天然产物和合成药物中得到了广泛的应用，这些药物与广泛的生物活性有关。

52、2、电解质：电解质是溶于水溶液中或在熔融状态下自身能够导电的化合物。根据其电离程度可分为强电解质和弱电解质，几乎全部电离的是强电解质，只有少部分电离的是弱电解质。

53、3、溶剂：是一种可以溶化固体、液体或气体溶质的液体，继而成为溶液，溶剂通常拥有比较低的沸点和容易挥发，或是可以由蒸馏来去除，从而留下被溶物，因此，溶剂不可以对溶质产生化学反应。

54、4、四丁基六氟磷酸铵：白色结晶粉末或块状。

55、5、四丁基碘化铵：白色结晶粉末；微溶于水(10g/100ml)及甲醇。

56、6、溴化钠：无色立方晶系晶体或白色颗粒状粉末，溴化钠微溶于醇，可与稀硫酸反应生成溴化氢。在酸性条件下，溴化钠能被氧化，游离出溴。

57、7、碘化钠：是一种无机化合物，化学式为nai，为无色或白色晶体，无臭易溶于水和乙醇。水溶液见光变暗，并游离出碘。

58、8、ic50：又称为半抑制浓度，可以作为药物抗肿瘤活性的指标，能指示某一药物或者抑制剂在抑制某些物质如酶、细胞受体或者微生物的半量，该值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低。在细胞凋亡实验中可以通过计算出ic50值，来研究药物对肿瘤细胞的抑制作用。

59、除非有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。烷基的常用缩写例如甲基可以用“me”或ch3表示，乙基可以用“et”或ch2ch3表示，丙基可以用“pr”或ch2ch2ch3表示，丁基可以用“bu”或ch2ch2ch2ch3表示等。例如“c1-4烷基”(或“c1-c4烷基”)是指具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。c1-4烷基包括正、异、仲和叔丁基、正和异丙基，乙基和甲基。术语“c1-10烷基”等具有类似的含义。

60、术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系统中各个碳环是稠合的或通过单键相互连接。一般芳基包括苯基、萘基、亚联苯基、蒽基、呋喃基、噻吩基等。

61、术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的标明数目碳原子的直链和支链烷基。

62、术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)和碘代(i))。

63、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

64、(1)本发明原料来源安全无毒，以电为能源，对环境友好反应条件绿色温和高效，对环境友好反应条件绿色温和高效，为有机化学研究者们提供了3-磷酸酯化中氮茚衍生物的新途径。

65、(2)本发明通过电催化直接合成3-磷酸酯化中氮茚衍生物，制备得到的3-磷酸酯化中氮茚衍生物具有一定的抗癌细胞增殖活性，在克级反应中具有良好的产率。

66、(3)本发明技术方案制备的3-磷酸酯化中氮茚衍生物的方法，操作简单，不含金属参与，反应底物适用范围广，区域选择性好，收率高，可绿色高效的合成一系列3-磷酸酯化中氮茚衍生物，在农用化学品、药物制备和荧光材料方面具有广阔的应用前景。