一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药，具体涉及一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液及其制备方法和应用。

背景技术：

1、呼吸系统疾病是一种常见病、多发病。近年来呼吸系统疾病，例如肺癌、支气管哮喘等的发病率明显增加，慢性阻塞性肺疾病的发生率也呈居高不下的趋势。

2、阿福特罗是一种用于长期维持治疗慢性阻塞性肺病引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。酒石酸阿福特罗是阿福特罗水溶性的酒石酸盐形式，化学名为：n-[2-羟基-5-[（1r）-1-羟基-2-[[（1r）-2-（4-甲氧苯基）-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺。学者进一步的研究发现，酒石酸阿福特罗能够激活腺苷酸环化酶，进而加快体内atp向camp转化的速率，体内camp含量的增加能够促使支气管平滑肌维持松弛状态，并且降低肥大性细胞的释放，最终实现治疗慢性阻塞性肺疾病、慢性气管炎等呼吸系统疾病。同时，酒石酸阿福特罗还是β-受体的阻滞剂。

3、现有技术将酒石酸阿福特罗制备为吸入性粉雾剂，但是粉雾剂存在流动性差，吸湿性大，药物均匀度低、有效部位沉积量低等问题。在此基础上，学者提出将酒石酸阿福特罗制备为雾化吸入制剂。目前，现有技术中的酒石酸阿福特罗雾化吸入制剂存在稳定性差等问题，这不利于慢性气管炎、肺气肿、喘息型支气管炎等呼吸系统疾病的治疗。基于上述问题，亟需对酒石酸阿福特罗雾化吸入制剂进行进一步的探究。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，简单易于实现工厂化生产。

2、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，包括以下步骤：

4、（1）制备负载酒石酸阿福特罗的纳米载体：

5、a.将壳聚糖溶于有机溶剂1，加入环氧乙烷进行反应，制得壳聚糖-聚乙二醇接枝共聚物；

6、b.将步骤a的壳聚糖-聚乙二醇接枝共聚物溶于有机溶剂2，加入六亚甲基二异氰酸酯进行反应，制得壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物，将壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物溶于有机溶剂3，加入酒石酸阿福特罗混合均匀，制得混合溶液，向混合溶液中加入交联剂，搅拌、冻干，制得负载酒石酸阿福特罗的纳米载体；

7、（2）制备缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液：将步骤（1）的负载酒石酸阿福特罗的纳米载体、稳定剂溶于注射用水中，得到混合溶液，向混合溶液中加入潜溶剂、渗透压调节剂、ph调节剂，定容后分装，即得缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液。

8、优选地，步骤（1）中所述壳聚糖、环氧乙烷、六亚甲基二异氰酸酯的摩尔比为1：（0.1~0.5）：（0.3~0.7）。

9、优选地，步骤（1）中所述壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物、酒石酸阿福特罗的质量比为1：（0.5~1.2），所述交联剂的浓度为0.05 ~0.5g/ml。

10、优选地，步骤（1）中所述壳聚糖为壳聚糖3000，所述交联剂选自三聚磷酸钠、甲醛、戊二醛中的一种或两种，所述有机溶剂1为乙酸溶液，有机溶剂2为二甲基亚砜，有机溶剂3为乙醇。在纳米载体形成过程中，交联剂不仅发挥交联剂的交联作用，还能够与壳聚糖上的氨基形成离子键，进而稳定纳米载体的结构。

11、优选地，步骤a中所述反应的温度为55~65℃，反应的时间为20~26h，步骤b中所述反应的温度为75~85℃，反应的时间为5~8h，步骤（1）中所述冻干的温度为-40~0℃，冻干时间为24~48h。

12、优选地，步骤（2）中所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液中，负载酒石酸阿福特罗的纳米载体浓度为5-50μg/ml，所述稳定剂的浓度为100-200mg/l，所述渗透压调节剂的浓度为5-12mg/l；所述潜溶剂与混合溶液的体积比为1：（25-50），所述ph调节剂调节混合溶液的ph为4-6。

13、优选地，步骤（2）中所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，所述潜溶剂为乙醇或丙二醇，所述渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖，所述ph调节剂为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液。

14、优选地，步骤（2）中所述分装还包括进行高温灭菌、压入抛射剂处理，所述抛射剂为四氟乙烷或七氟丙烷。

15、本发明的目的之二在于提供一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液，具有优异的稳定性以及雾化性能。

16、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

17、一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液，采用上述的制备方法制备得到。

18、本发明的目的之三在于提供一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的应用，具有广阔的应用前景。

19、为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

20、一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的应用，将上述雾化吸入溶液用于制备治疗呼吸系统疾病的药物。

21、本发明与现有技术相比，其有益效果为：

22、（1）本发明的纳米载体能够与酒石酸阿福特罗形成静电或氢键作用的复合物，从而实现持续缓慢释放。此外，纳米尺度的载体有利于提高可吸入分数和肺部沉积量，从而增强疗效。

23、（2）本发明采用环氧乙烷与壳聚糖反应，通过化学键合的方式引入聚乙二醇侧链。此方法能够有效地控制聚乙二醇的接枝度，从而调节载体的亲水性，影响药物的溶出速率。

技术特征：

1.一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述壳聚糖、环氧乙烷、六亚甲基二异氰酸酯的摩尔比为1：（0.1~0.5）：（0.3~0.7）。

3.如权利要求1所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述壳聚糖-聚乙二醇嵌段共聚物、酒石酸阿福特罗的质量比为1：（0.5~1.2），所述交联剂的浓度为0.05~0.5g/ml。

4.如权利要求1所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述壳聚糖为壳聚糖3000，所述交联剂选自三聚磷酸钠、甲醛、戊二醛中的一种或两种，所述有机溶剂1为乙酸溶液，有机溶剂2为二甲基亚砜，有机溶剂3为乙醇。

5.如权利要求1所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，步骤a中所述反应的温度为55~65℃，反应的时间为20~26h，步骤b中所述反应的温度为75~85℃，反应的时间为5~8h，步骤（1）中所述冻干的温度为-40~0℃，冻干时间为24~48h。

6.如权利要求1所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液中，负载酒石酸阿福特罗的纳米载体浓度为5-50μg/ml，所述稳定剂的浓度为100-200mg/l，所述渗透压调节剂的浓度为5-12mg/l；所述潜溶剂与混合溶液的体积比为1：（25-50），所述ph调节剂调节混合溶液的ph为4-6。

7.如权利要求1所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，所述潜溶剂为乙醇或丙二醇，所述渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖，所述ph调节剂为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液。

8.如权利要求1所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述分装还包括进行高温灭菌、压入抛射剂处理，所述抛射剂为四氟乙烷或七氟丙烷。

9.一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到。

10.如权利要求9所述缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液的应用，其特征在于，用于制备治疗呼吸系统疾病的药物。

技术总结本发明属于医药技术领域，具体涉及一种缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液及其制备方法和应用。上述缓释酒石酸阿福特罗雾化吸入溶液的制备方法包括以下步骤：制备负载酒石酸阿福特罗的纳米载体，然后将负载酒石酸阿福特罗的载体、稳定剂溶于注射用水中，得到混合溶液，向混合溶液中加入潜溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂，定容后分装，即得缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液。本发明的纳米载体与酒石酸阿福特罗能够形成静电或氢键作用的复合物，进而实现药物持续缓慢释放的目的。此外，本发明的缓释酒石酸阿福特罗的雾化吸入溶液还具有优异的稳定性和雾化性能。技术研发人员：蒋志君,蒋罗茵,陈幸幸,王松,刘蓉,徐钊,高虹,张倩,陆小娟,陈惠娟受保护的技术使用者：江苏长泰药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/1