用于治疗癌症的包含酮体的透析液的制作方法

背景技术：

1、大多数人类癌细胞表现出能量代谢的改变，这将它们与正常细胞区分开来。正常细胞通过线粒体氧化磷酸化获得其大部分能量，该线粒体氧化磷酸化是一种有氧过程，其中葡萄糖被氧化，首先通过糖酵解，随后通过三羧酸(tca)循环产生三磷酸腺苷。与之相反的是，该途径在癌细胞中仅是次要的。warburg在1920年代首次观察到了这一点。他指出，在癌细胞通过糖酵解代谢葡萄糖之后，从丙酮酸盐(puruvate)中产生乳酸。在正常细胞中，这种情况仅发生在厌氧条件下，但在癌细胞中，即使存在充足的氧气，这种替代途径也会增加。这种现象被称为“有氧糖酵解”或“warburg效应”(warburg et al.,1927,gen physiol8:519–530)。随后的研究证实了癌细胞中存在特征性糖酵解表型，这些研究还观察到大多数癌细胞中参与糖酵解的酶的过度表达。

2、上述代谢转变赋予癌细胞选择性生长优势，并有助于抵抗缺氧和凋亡的能力。由于肿瘤细胞增殖的速度超过新血管形成的速度，因此许多肿瘤在低氧环境中生长。癌细胞中存在各种代谢改变，最常见和最著名的是它们通过有氧糖酵解产生能量的习惯。此外，许多糖酵解中间体，例如核糖、甘油和丝氨酸，也是癌细胞生长和增殖过程中必需的生物合成和合成代谢途径的中间体。此外，糖酵解会从adp中产生atp，从而维持肿瘤中的细胞生长。然而，糖酵解的效率远低于氧化磷酸化，因此需要大量的葡萄糖来产生足够量的atp。因此，该代谢途径需要大量的葡萄糖。许多癌细胞变得依赖于葡萄糖作为其主要能量来源。由于多种原因，如果糖酵解肿瘤细胞的葡萄糖供应受到限制，它们就会变得脆弱。

3、此外，许多癌细胞还表现出对谷氨酰胺的依赖。谷氨酰胺依赖性细胞所表现出的对谷氨酰胺的高摄取率不仅是由于其在核苷酸和氨基酸生物合成中作为氮源的作用，而且谷氨酰胺是癌症中主要的线粒体底物，并且是产生用于氧化还原控制和大分子合成的nadph所需要的。

4、癌症中存在的其他代谢改变对生存具有重要作用，并且重要的是，许多癌症显示出令人惊讶的改变其代谢特征的良好能力。这种承受环境挑战(例如当葡萄糖、谷氨酰胺或氧含量较低时)的可塑性对于癌细胞的生存至关重要。

5、癌症中存在许多代谢改变，并且各种氨基酸(例如谷氨酰胺)在癌症代谢中具有重要作用，以控制氧化还原平衡并产生持续增殖的构建模块，此外，当需要适应新的代谢限制时，许多癌症表现出令人惊讶的利用这些替代途径来改变其代谢特征的良好能力。这种品质(能力)是癌症的一个重要特征，也是癌症在葡萄糖、谷氨酰胺或氧等代谢能源变得稀缺时抵御环境挑战的能力。

6、因此，为了通过代谢方法有效影响癌症，从多个方向影响其代谢系统非常重要。大多数癌细胞可以很容易地处理减少的葡萄糖，但如果几种代谢可能性同时受到影响(如减少葡萄糖和谷氨酰胺)，则这些变化的总和就会变得比单独的部分更具破坏性。

7、除了葡萄糖和谷氨酰胺(其是许多癌症的通用能源)之外，丝氨酸和甘氨酸也满足维持癌症细胞生长和增殖的重要特定需求，例如通过一碳代谢。除了大量的能量需求外，癌细胞还必须积累构建新细胞成分的构建模块，包括核酸、蛋白质和脂质，以及同等重要的用于维持其细胞氧化还原状态的辅助因子(amelio et al.:trends.biochem.sci.(2014),vol.39(4):191-198))。

8、研究表明，精氨酸对于细胞生长是必需的，并且在快速生长状态下可能成为限制性的，如果癌细胞中缺乏精氨酸的话也会影响存活(albaugh et al.,j.surg.oncol.(2017),vol.115(3),273-280)。

9、鉴于上述情况，有人建议降低血糖可以作为针对广泛的糖酵解依赖性肿瘤的策略。在低血糖条件下，脂肪(尤其是酮体)可以取代葡萄糖作为正常细胞的主要代谢燃料。然而，许多肿瘤在代谢脂质和酮体获取能量所需的基因和酶方面存在异常。因此，从碳水化合物转变到酮类以获取能量专门针对糖酵解依赖性肿瘤细胞中的能量代谢(seyfried etal,2010,nutrition and metabolism,7:7)。

10、根据该方法，例如，wo2011070527公开了一种治疗个体的(癌性或非癌性)增殖性疾病的方法，其中使用血液透析装置来降低血糖浓度。

11、使用血液透析装置来降低血糖的优点在于，可以降低血液中的葡萄糖浓度，从而以与饮食缺葡萄糖相比更受控且有效的方式降低。然而，wo2011070527中公开的方法和装置需要连接到血液摄入流、血液返回流和透析液的血糖传感器和血液谷氨酰胺传感器，这些传感器都连接到血液透析器的中央控制单元。此外，wo2011070527的中央控制单元还连接至脑电图仪(eeg)，以便向中央单元提供与启动葡萄糖和谷氨酰胺水平升高的自发脑电活动有关的信息。如此大量的传感器和仪器导致高度的复杂性和相关的高成本。此外，接受这种治疗的患者在接受治疗前几天必须仅摄入限制葡萄糖的饮食。这对患者来说并不是一个微不足道的负担。

12、一直需要改进治疗癌症的方法。更具体地，需要可用于治疗癌症的血液透析疗法中的透析液。

技术实现思路

1、本发明提供了一种用于治疗癌症的血液透析疗法中的透析液，其包含：

2、a)酮体，例如乙酰乙酸盐、β-羟基丁酸盐或其药学上可接受的衍生物、酯和盐；和

3、b)碳酸氢根离子

4、优选地，酮体的浓度为1-15mm。

5、更优选地，酮体的浓度为2-12mm。

6、优选地，碳酸氢根离子的浓度为15-50mm。

7、更优选地，碳酸氢根离子的浓度为20-40mm。

8、在一个优选的实施方案中，透析液中葡萄糖、丙酮酸的浓度和选自丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、苏氨酸及其衍生物的氨基酸的水解当量浓度的总和为至多3.3mm。

9、透析液可以含有一种或多种选自葡萄糖、丙酮酸和氨基酸的化合物，所述氨基酸选自丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、苏氨酸或其药学上可接受的衍生物。此类衍生物可以是盐或寡肽。如果透析液含有一定浓度的寡肽，则给出肽水解后参与的氨基酸的浓度(该浓度在本文中称为“水解当量浓度”)。此类寡肽(通常是二肽，其中至少一个氨基酸残基是谷氨酰胺)的实例是l-丙氨酰-l-谷氨酰胺和l-甘氨酰-l-谷氨酰胺。如果二肽l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的浓度为1mm，则该寡肽的丙氨酸和谷氨酰胺部分的水解当量浓度分别为1mm丙氨酸和1mm谷氨酰胺。不属于寡肽一部分的氨基酸的水解当量浓度简单地就是氨基酸或氨基酸衍生物的浓度。

10、含谷氨酰胺的寡肽，在本文中也称为含谷氨酰胺的化合物，通常用于代替液体组合物中的谷氨酰胺，以增强稳定性和溶解度。

11、优选地，透析液不含任何丙酮酸、丝氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、苏氨酸或其衍生物。

12、优选地，透析液含有水解当量浓度为至多0.3mm的谷氨酰胺或其衍生物。

13、在本公开中，术语“受试者”涉及需要治疗的人类或动物患者。

14、术语“酮体”涉及含有酮基团的水溶性分子，其可由肝脏从脂肪酸产生。通常，根据本发明的酮体是β-羟基丁酸盐或其药学上可接受的衍生物，例如其对映异构体(r)-β-羟基丁酸、(s)-β-羟基丁酸盐，或对映异构体混合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，以及乙酰乙酸盐。中链甘油三酯也被认为是根据本发明的酮体的衍生物。术语“中链甘油三酯”或“mct油”是具有两个或三个具有6-12个碳原子的脂肪族尾部的脂肪酸的甘油三酯。这种中链甘油三酯或mct油可以在人体内转化为酮体。含有酮体或酮体衍生物的输注流体的示例有mct/lct 20％(b.braun)或20％(freseniuskabi)。更多示例可以在wo2018/114309a1中找到。

15、优选地，癌症是具有使得癌症依赖于葡萄糖和/或谷氨酰胺的代谢改变的癌症。通常，癌症选自人结肠癌和成胶质细胞瘤，以及前列腺癌、乳腺癌和肝癌。

16、在一个实施方案中，透析液含有药学上可接受量的药学上可接受的细胞抑制剂。

17、本公开的上述概述并不旨在描述每个实施方案或其每个实施方式。通过参考下面的详细描述和权利要求书，并结合附图，本公开的优点以及对本公开的完整理解将变得明显并且能够理解。