异欧前胡素及其类似物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及异欧前胡素及其类似物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、冠状病毒是自然界广泛存在的一种病毒，在系统分类上属套式病毒目(nidovirales)冠状病毒科(coronaviridae)冠状病毒属(coronavirus)。此类病毒是具囊膜(envelope)、基因组为线性单股正链的rna病毒。目前已知的可感染人类的冠状病毒中，mers-cov、sars-cov和sars-cov-2对人类健康及公共安全具有严重威胁，研发抗冠状病毒感染的相关药物刻不容缓。

2、在所有冠状病毒蛋白酶中，3cl蛋白酶对病毒复制和成熟至关重要，其能特异性识别和切割非结构蛋白nsp4-nsp16的11个裂解位点。nsp4-nsp16负责病毒基因组的复制和转录，还在病毒的其他重要生命过程中发挥作用，如蛋白质翻译、裂解、修饰和核酸合成。3cl蛋白酶对病毒多蛋白的切割识别序列为冠状病毒共有的一个特征基序，没有人类宿主细胞蛋白酶识别和切割这一序列。因此，3cl蛋白酶是抗sars病毒药物设计的重要靶标。3cl蛋白酶在不同属冠状病毒间高度保守，在人体内没有同源蛋白，这意味着将其作为药物靶点进行抑制剂设计，可以达到较好的选择性与安全性预期，能够有效地阻断病毒rna的复制和转录，进而阻断病毒的增殖。目前还没有发现具有疗效好、特异性高的小分子冠状病毒主蛋白酶3cl蛋白酶抑制剂。

3、异欧前胡素属于6,7-呋喃香豆素类，广泛分布于植物界，尤其伞形科常用中药如白芷、独活、前胡、羌活、北沙参等含量丰富，而且是其主要药理效应成分，具有镇痛、抗炎、抗菌、抗肿瘤和舒张血管的作用，应用价值较高。经查阅相关资料，尚未见异欧前胡素及其类似物抑制冠状病毒3cl蛋白酶活性的相关报道。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供异欧前胡素及其类似物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。

2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

3、本发明公开了异欧前胡素及其类似物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。

4、优选地，异欧前胡素类似物为式ⅰ或式ⅱ的化合物，式ⅰ或式ⅱ化合物的结构式分别为：

5、

6、其中，r1为-ch3、

7、r2为-h或

8、r3为-ch3、

9、r4为-h、

10、r5为-h或-ch3。

11、优选地，代表性化合物选自如下化合物：

12、

13、

14、优选地，所述药物为冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂。

15、优选地，所述冠状病毒包括mers-cov、sars-cov和sars-cov-2。

16、进一步优选地，所述冠状病毒所致疾病为mers-cov、sars-cov、sars-cov-2引起的感染性疾病或其并发症。

17、本发明还公开了一种抗冠状病毒的药物，所述药物的成分包括异欧前胡素及其类似物中的一种或几种，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的盐的溶剂化合物、同位素、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物。

18、优选地，所述药物的剂型为片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、凝胶剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、缓释剂、控释剂和纳米制剂中的一种或几种。

19、本发明还公开了一种治疗和/或预防冠状病毒所致疾病的药物组合物，所述组合物以异欧前胡素及其类似物为主要成分。

20、优选地，所述组合物还含有其他抗病毒药物。

21、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

22、本发明提供的异欧前胡素及其类似物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用，针对当前抗新冠病毒药物研发现状，以3cl蛋白酶为靶点，开展规模化筛选，得到可能对新型冠状病毒3cl蛋白酶有抑制作用的化合物。通过酶活性测试对这些化合物进行实验筛选。最终筛选出异欧前胡素及其类似物，通过荧光共振能量转移法验证，这类化合物半数抑制浓度低，具有显著抑制3cl蛋白酶的活性的作用，能够通过抑制3cl蛋白酶的活性从而发挥抗冠状病毒感染的效果，从而能够用于预防和/或治疗冠状病毒感染，进而用于制备预防和/或治疗冠状病毒的药物，具有较好的市场价值和应用前景。

技术特征：

1.异欧前胡素及其类似物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，异欧前胡素类似物为式i或式ii的化合物，式i或式ii化合物的结构式分别为：

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，代表性化合物选自如下化合物：

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒包括mers-cov、sars-cov和sars-cov-2。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒所致疾病为mers-cov、sars-cov、sars-cov-2引起的感染性疾病或其并发症。

7.一种抗冠状病毒的药物，其特征在于，所述药物的成分包括异欧前胡素及其类似物中的一种或几种，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的盐的溶剂化合物、同位素、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物。

8.根据权利要求7所述的一种抗冠状病毒的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、凝胶剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、缓释剂、控释剂和纳米制剂中的一种或几种。

9.一种治疗和/或预防冠状病毒所致疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物以异欧前胡素及其类似物为主要成分。

10.根据权利要求9所述的一种治疗和/或预防冠状病毒所致疾病的药物组合物，其特征在于，所述组合物还含有其他抗病毒药物。

技术总结本发明公开了异欧前胡素及其类似物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明首次发现了异欧前胡素及其类似物能够通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶的活性来发挥抗冠状病毒作用，实验结果表明异欧前胡素及其类似物对SARS‑CoV、SARS‑CoV‑2 3CL蛋白酶具有显著的抑制作用，因此异欧前胡素及其类似物能够应用于冠状病毒(包括MERS‑CoV、SARS‑CoV和SARS‑CoV‑2)所致疾病的治疗中，对预防和/或治疗新冠病毒感染的药物研发具有非常重要的意义。技术研发人员：王永波,杨岫锭,翟晓沛,高悦,杜聪,路琦,刘玉婷,刘孙典,周莹,李佳轩,赵宇晴,张洁,李嘉麟受保护的技术使用者：陕西科技大学技术研发日：技术公布日：2024/8/1