一种抗癌药物组合物及其应用

本发明属于生物，尤其涉及一种抗癌药物组合物及其应用。

背景技术：

1、研究表明肿瘤具有个体特异性，肿瘤的特异性不仅表现在肿瘤类型之间，还表现在不同个体之间。即使是同种类型肿瘤，不同个体的肿瘤生物学和免疫学特性也存在显著差别。这使得针对已知肿瘤抗原而设计的肿瘤疫苗不能有效激发针对肿瘤细胞的免疫反应。而肿瘤自体gp96抗原复合物(hsppc-96)携带了完整的肿瘤个体信息，应用该复合物免疫治疗充分考虑了个体间的差异，并利用gp96天然t细胞佐剂的特性。同种异体肿瘤组织提取的gp96多肽复合物作为个体化治疗性疫苗免疫治疗肿瘤，既充分考虑到个体间的差异，又兼顾个体组织来源肿瘤新抗原不足的缺陷，可以达到最佳治疗效果，是当今医学及药物学发展的重要方向之一。

2、热休克蛋白糖蛋白96-kda(gp96)属于热休克蛋白家族，主要位于内质网(er)中，是一种主伴侣。gp96具有天然的结合肿瘤相关抗原(肽)的能力，从而形成gp96肽复合物，可被抗原呈递细胞(如树突状细胞)吸收，然后引发天然和适应性抗肿瘤免疫反应。因此，在从患者肿瘤中纯化复合物后，gp96肽复合物可被开发为个性化多价癌症治疗疫苗，通常被称为热休克蛋白肽复合物96(hsppc-96)。从肿瘤组织纯化的hsppc-96是最能代表肿瘤组织的抗原肽库，是一种个性化的多价抗肿瘤疫苗，具有独特的免疫学功能，是迄今为止发现的唯一的来源于哺乳动物细胞的天然佐剂，其免疫学机制包括二方面：一是参与t细胞抗原呈递，促进dc成熟；二是有效激发天然免疫，产生免疫因子il-6、il-12、tnf等，从而增强机体非特异性免疫反应。热休克蛋白存在于细胞浆和内质网膜内，由多个成员组成，如hsp60，hsp70，hsp90和gp96等。热休克蛋白作为分子伴侣在蛋白折叠与运输过程中发挥重要作用，另一个重要功能是能结合细胞中5-25mer的抗原多肽，通过抗原呈递细胞(apc)表面cd91分子进入细胞并将结合的抗原表位呈递给mhc i类和ii类分子从而启动特异性t细胞免疫应答。pd1(programmed cell death 1)为cd28超家族成员，主要表达于已被激活的t细胞、b细胞、树突状细胞和单核巨噬细胞膜表面，pd1通过与其配体分子pdl1(programmedcelldeath ligand 1)相互作用抑制了机体的固有或适应性的免疫应答。临床发现，在肿瘤患者的瘤内和乙肝患者的肝脏中，由于被激活的t细胞表面pd1分子的表达上调，以及ctl释放的干扰素同时上调了靶细胞膜表面pdl1的表达，使得t细胞的杀伤效应受到显著抑制。目前，已经开发出了针对pd1分子的单克隆抗体，用于封闭pd1/pdl1的相互作用，恢复被抑制的t细胞应答，进而利用激活的t细胞和相应的细胞因子杀伤肿瘤细胞，从而其成为癌症免疫疗法的重要治疗手段。

3、多形性胶质母细胞瘤(gbm)是最致命的脑癌之一，占所有原发性脑恶性肿瘤的48.6％，对人类健康构成巨大威胁，因为目前治疗方法的疗效最低。首次手术切除、辅助放疗和替莫唑胺化疗是gbm的治疗标准；然而，患者的生存率仅略有提高，据报道中位总生存期(os)为14.6个月，5年生存率低于10％。因此，迫切需要新的治疗方法来改善这种致命脑癌患者的预后。最近，使用抗程序性细胞死亡蛋白-1(抗pd-1)抗体的免疫检查点阻断(icb)的出现作为一种新型免疫疗法治疗策略，已在包括黑色素瘤和非恶性肿瘤在内的许多实体瘤中显示出前景。

4、在治疗gbms方面，几种新的免疫方法正在开发中，并在临床前研究和早期试验中取得了令人鼓舞的结果。然而，最近在gbm患者中评估抗pd-1的iii期checkmate 143临床试验与目前的护理标准相比未能改善mos。抗pd-1疗法缺乏显着的临床效果，被认为部分是由于抗原呈递/启动不良、低质量新抗原和相对较低的突变导致免疫系统的内在抵抗，以及来自免疫抑制性肿瘤微环境(tme)的外在耐药性。此外，调节性t细胞(tregs)——一种通常在大脑中看不到的免疫抑制性t细胞群——在gbm等高级神经胶质瘤中的代表性显着增加。

5、目前抗癌药物中存在如下缺陷：现有技术仅仅只能进行单抗体治疗，抑癌效果不够好的问题。在gbm的背景下，tme中可能产生的免疫抑制作用，我们试图评估hsppc-96肿瘤疫苗疗法与抗pd-1在小鼠gbm模型中的生存疗效，并评估这种双重免疫疗法的免疫学效果。至今尚未有相关报道将pd-1抗体和hsppc-96联合用于制备抗癌药物。将pd-1抗体和hsppc-96联合用于治疗癌症具有深远的临床意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种抗癌药物组合物及其应用。

2、为实现以上发明目的，采用的技术方案为：

3、第一方面，本发明公开了一种抗癌药物组合物，所述抗癌药物组合物由hsppc-96肿瘤疫苗和pd-1抗体联合组成。

4、本发明进一步设置为：所述pd-1抗体与所述hsppc-96肿瘤疫苗的质量配比为20％～50％。

5、本发明进一步设置为：0.1ml所述抗癌药物组合物中所述pd-1抗体的含量为250mg/kg/只。

6、本发明进一步设置为：0.1ml所述抗癌药物组合物中所述hsppc-96肿瘤疫苗的含量为2ug/只～10ug/只。

7、本发明进一步设置为：所述hsppc-96肿瘤疫苗通过肿瘤组织充分研磨、依次进行cona亲和层析和强阴离子交换层析制得。

8、本发明进一步设置为：所述肿瘤组织为鼠肿瘤组织。

9、第二方面，本发明公开了一种如权利要求1～6任一项所述的抗癌药物组合物在治疗肿瘤中的应用。

10、本发明进一步设置为：所述肿瘤为神经胶质瘤。

11、本发明进一步设置为：所述肿瘤为食管肿瘤、肺肿瘤、胰腺肿瘤、结肠肿瘤和直肠肿瘤。

12、本发明进一步设置为：所述肿瘤为肝肿瘤、肾肿瘤和胃肿瘤。

13、综上所述，与现有技术相比，本发明通过将pd-1抗体和hsppc-96肿瘤疫苗联合用于制备抗癌药物的用途，具备hsppc-96肿瘤疫苗可以使得pd-1单克隆抗体对癌症的治疗更加有效的优点。

技术特征：

1.一种抗癌药物组合物，其特征在于：所述抗癌药物组合物由hsppc-96肿瘤疫苗和pd-1抗体联合组成。

2.如权利要求1所述的抗癌药物组合物，其特征在于，所述pd-1抗体与所述hsppc-96肿瘤疫苗的质量配比为20％～50％。

3.如权利要求1所述的抗癌药物组合物，其特征在于，0.1ml所述抗癌药物组合物中所述pd-1抗体的含量为250mg/kg/只。

4.如权利要求3所述的抗癌药物组合物，其特征在于，0.1ml所述抗癌药物组合物中所述hsppc-96肿瘤疫苗的含量为2ug/只～10ug/只。

5.如权利要求1所述的抗癌药物组合物，其特征在于，所述hsppc-96肿瘤疫苗通过肿瘤组织充分研磨、依次进行cona亲和层析和强阴离子交换层析制得。

6.如权利要求5所述的抗癌药物组合物，其特征在于，所述肿瘤组织为鼠肿瘤组织。

7.一种如权利要求1～6任一项所述的抗癌药物组合物在治疗肿瘤中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为神经胶质瘤。

9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、食管肿瘤、肺肿瘤、胰腺肿瘤、结肠肿瘤和直肠肿瘤。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝肿瘤、肾肿瘤和胃肿瘤。

技术总结本发明属于生物技术领域，公开了一种抗癌药物组合物及其应用，该抗癌药物组合物由HSPPC‑96肿瘤疫苗和PD‑1抗体联合组成；本发明通过将PD‑1抗体和HSPPC‑96肿瘤疫苗联合用于制备抗癌药物的用途，具备HSPPC‑96肿瘤疫苗可以使得PD‑1单克隆抗体对癌症的免疫治疗更加有效的优点。技术研发人员：季楠,王燚,张扬,李春朝,黄锡坚,张立兵,章文乐,方巧慧受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京天坛医院技术研发日：技术公布日：2024/8/1