包含具有极性基团的毒素的抗体药物缀合物及其用途的制作方法

背景技术：

1、可裂解药物缀合物有可能将抗体或其它靶向基团的结合特异性与化学治疗剂的效力结合起来。由于靶向可以使药物准确地递送至目标癌细胞并且在特定条件下释放，同时最大限度地减少对健康细胞的附带损害，因此这种技术提高了治疗剂的功效并降低了不良反应的风险。然而，常规治疗显示药物非选择性摄取至正常细胞和癌细胞中，并且它们的治疗作用并不显著。非选择性摄取主要是由于接头-药物的疏水性，并且尽管正在进行降低接头-药物疏水性的研究，但迄今为止取得的成功有限。

技术实现思路

1、在某些方面，本文提供了药物缀合物，所述药物缀合物包含由式(vii)或式(viii)表示的化合物和接头基团：

2、

3、

4、或其药学上可接受的盐；

5、其中：

6、a是杂环；

7、每个ra'和rb'独立地是卤素、氨基、羟基、乙酰基、羟烷基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

8、两个偕位rb'任选地一起形成氧代或＝ch2；或两个rb'与间插原子一起任选地构成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

9、rc'是磺酸酯、硫酸酯、羟基、氨基或硫醇；

10、rd'是-l"-gly、氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

11、前提条件是至少一个rc'是磺酸酯或硫酸酯，或者至少一个rd'是-l"-gly；

12、re'是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

13、m是选自0-3的整数；

14、n是选自0-8的整数，只要价数允许；

15、环cy选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；

16、是单键或双键；

17、x'是卤素；

18、x”是-nr-、-s-或-o-；

19、r是氢或烷基；

20、每个ra”和rb”独立地是卤素、氨基、羟基、烷氧基、乙酰基、羟烷基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、＝o、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-(l”')r-x”-gly；

21、d是选自0-4的整数；

22、r是0-1的整数；

23、每个l”'是键或接头，

24、re”是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

25、p是选自0-4的整数；

26、dbd是dna结合结构域；

27、l”是键或接头；并且

28、gly是单糖、二糖或寡糖。

29、在某些方面，本文提供了靶向药物缀合物，所述靶向药物缀合物包含药物缀合物，所述药物缀合物包含本公开的化合物、接头基团和靶向部分。

30、在某些实施方案中，靶向药物缀合物是由式(xii)、式(xiii)或式(xiv)表示的化合物：

31、

32、或其药学上可接受的盐；

33、其中tm是靶向部分。

34、在某些方面，本文提供了包含活性剂和连接基团的药物缀合物；其中所述活性剂被极性基团取代。在一些实施方案中，极性基团选自糖、硫酸酯或磺酸酯。

35、在一些实施方案中，包含活性剂和连接基团的药物缀合物是式(i)的药物缀合物：

36、

37、或其药学上可接受的盐；

38、其中：

39、z'是偶联基团；

40、ar是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；

41、y'是-(crb2)yn(ra)-、-(crb2)yo-或-(crb2)ys-，其定位使得如果y是1，则n、o或s原子连接至tg；

42、tg是触发基团，当其被激活时会生成n、o或s原子，所述原子能够与so2反应以置换(q)q-(l')w并且形成包括x-so2和ar的间插原子的5至6元环；

43、x是-o-、-c(rb)2-或-n(rc)-；

44、l'是间隔部分，如果存在的话，所述间隔部分经由选自o、s和n的杂原子连接至so2，并且经选择以使得l'与so2之间的键的断裂促进活性剂的释放；

45、每个q独立地是被糖、硫酸酯或磺酸酯取代的活性剂；

46、q是1至3的整数；

47、w和y各自独立地是0或1；并且

48、ra、rb和rc各自独立地是氢或c1-6烷基；或两个rb与它们所连接的原子一起构成3至5元环；

49、前提条件是当w是0时，q是1。

50、在某些实施方案中，药物缀合物是式(iiia)或式(iiib)化合物：

51、

52、或其药学上可接受的盐。

53、在进一步的实施方案中，药物缀合物是由式(v)表示的化合物：

54、

55、或其药学上可接受的盐。

56、在进一步的方面，本文提供了式(vi)的靶向药物缀合物，所述靶向药物缀合物包含缀合至本公开的药物缀合物中的任一者的靶向部分：

57、

58、其中tm是靶向部分。

59、在更进一步的方面，本文提供了式(vib)的靶向药物缀合物，所述靶向药物缀合物包含缀合至本公开的药物缀合物的靶向部分：

60、

61、                 

62、其中：

63、tm是靶向部分；

64、r是氢或羟基保护基；

65、x是-c(o)-、-nh-、-o-或-s-；

66、q是被糖、磺酸酯或硫酸酯取代的活性剂；

67、t是

68、n是选自0或1的整数；

69、y是氢、卤代c1-c8烷基、卤素、氰基或硝基；z是选自1-3的整数，并且如果z是不小于2的整数，则y可以彼此相同或不同；

70、z1是选自0或1的整数；

71、w1是

72、w2是

73、wa1和wa2各自独立地是-nh-、-c(＝o)-或-ch2-；

74、wa3和wa4各自独立地是-nh-、-c(＝o)-、-ch2-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)-或亚三唑基；

75、wb1是酰胺键或亚三唑基；

76、l是作为连接wa2和z的接头的氨基酸、肽或酰胺键；

77、z是单键、-wa5-(ch2)a2-wb2-(ch2)a3-wa6-或-wa7-(ch2)a4-cr'r”-x”'-；

78、r'是c1-c8烷基或tm-wa8-q3-wc1-(ch2)a5-；

79、r”是tm-wa8-q3-wc1-(ch2)a5-；

80、q1和q3各自独立地是-(ch2)a6-(x1ch2ch2)b1-(ch2)a7-；

81、x1和x3各自独立地是-o-、-s-、-nh-或-ch2-；

82、x”'是-nhc(＝o)-(ch2)a8-wa9-或-c(＝o)nh-(ch2)a8-wa9-；

83、wa5、wa6、wa7、wa8和wa9各自独立地是-nh-、-c(＝o)-或-ch2-；

84、wb2是酰胺键或亚三唑基；

85、wc1是-nhc(＝o)-或-c(＝o)nh-；

86、q2是碳数为1至50的直链或支链的饱和或不饱和亚烷基，满足以下(i)至(iii)中的任一项；

87、(i)所述亚烷基中的至少一个-ch2-被一个或更多个选自-nh-、-c(＝o)、-o-和-s-的杂原子取代，

88、(ii)至少一个亚芳基或亚杂芳基包含在所述亚烷基中，

89、(iii)所述亚烷基进一步被选自由c1-c20烷基、c6-c20芳基c1-c8烷基、-(ch2)s1coor3、-(ch2)s1cor3、-(ch2)s2conr4r5和-(ch2)s2nr4r5组成的组的一者或更多者取代；

90、上述(ii)中的亚芳基或亚杂芳基可以进一步被硝基取代；

91、r3、r4和r5各自独立地是氢或c1-c15烷基；

92、x2是-o-、-s-、-nh-或-ch2-；

93、u1通过选自以下结构的连接基团在星号(*)的位置处与b'结合：

94、

95、r是c1-c10烷基、c6-c20芳基或c2-c20杂芳基；

96、tm和b'各自独立地是配体或蛋白质，所述配体或蛋白质具有将药物选择性靶向特定器官、组织或细胞的特性，即，与受体结合的特性；

97、a1、a2、a3、a4、a5、a6、a8、b1、p1、p2、p3和p4各自独立地是选自1-10的整数；

98、a7、y、s1、s2和s4各自独立地是选自0-10的整数；并且

99、r1和r2各自独立是氢、c1-c8烷基或c3-c8环烷基。

100、在更进一步的方面，本文提供了式(vic)的靶向药物缀合物，所述靶向药物缀合物包含缀合至本公开的药物缀合物的靶向部分：

101、

102、其中：

103、tm是靶向部分；

104、g是葡萄糖醛酸部分或其衍生物；

105、q是被糖、磺酸酯或硫酸酯取代的活性剂；

106、w是吸电子基团；

107、z是氢、c1-c8烷基、卤素、氰基或硝基；

108、n是选自1-3的整数，并且当n是2或更大的整数时，每个z彼此相同或不同；

109、l是连接tm和w的接头；并且

110、r1和r2各自独立是氢、c1-c8烷基或c3-c8环烷基。

111、在某些方面，本文提供了式(vid)的靶向药物缀合物，所述靶向药物缀合物包含缀合至本公开的药物缀合物的靶向部分：

112、tm-l1-(aa-ww-yy-q1-4)p

113、(vid)；

114、其中tm是靶向部分；

115、l1是配体部分；

116、q是被糖、磺酸酯或硫酸酯取代的活性剂；

117、-aa-ww-yy-是接头部分；

118、a是任选的延伸部分；

119、a是选自0-3的整数；

120、每个w独立地是具有下式之一的葡糖苷酸单元：

121、

122、su是糖部分；

123、每个r独立地是氢、卤素、-cn或-no2；

124、w是选自1-2的整数；

125、y是任选的自离(self-immolative)间隔部分；

126、y是选自0-2的整数；并且

127、p是选自1-20的整数。

128、在又进一步的方面，本文提供了式(vii)或式(viii)化合物：

129、

130、或其药学上可接受的盐；

131、其中：

132、a是杂环；

133、每个ra'和rb'独立地是卤素、氨基、羟基、乙酰基、羟烷基、烷氧基、氰基、硝基、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

134、两个偕位rb'任选地一起形成氧代或＝ch2；或两个rb'与间插原子一起任选地构成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

135、rc'是磺酸酯、硫酸酯、羟基、氨基或硫醇；

136、rd'是-l"-gly、氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

137、前提条件是至少一个rc'是磺酸酯或硫酸酯，或者至少一个rd'是-l"-gly；

138、re'是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

139、m是选自0-3的整数；

140、n是选自0-8的整数，只要价数允许；

141、环cy选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；

142、是单键或双键；

143、x'是卤素；

144、x”是-nr-、-s-或-o-；

145、每个ra”和rb”独立地是卤素、氨基、羟基、烷氧基、乙酰基、羟烷基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、＝o、羧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-(l”')r-x”-gly；

146、d是选自0-4的整数；

147、r是选自0-1的整数；

148、每个l”'是键或接头，

149、re”是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

150、p是选自0-4的整数；

151、dbd是dna结合结构域；

152、l”是键或接头；并且

153、gly是单糖、二糖或寡糖。

154、在某些实施方案中，化合物是式(vii)化合物：

155、

156、或其药学上可接受的盐。

157、在进一步的实施方案中，化合物是式(viii)化合物：

158、

159、或其药学上可接受的盐。

160、在某些方面，本文提供了药物缀合物，所述药物缀合物包含所公开的化合物中的任一者和接头基团。在某些实施方案中，药物缀合物是式(ix)、式(x)或式(xi)化合物：

161、

162、或其药学上可接受的盐；

163、其中：

164、z'是偶联基团；

165、ar是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；

166、y'是-(crb2)yn(ra)-、-(crb2)yo-或-(crb2)ys-，其定位使得如果y是1，则n、o或s原子连接至tg；

167、tg是触发基团，当其被激活时会生成n、o或s原子，所述原子能够与so2反应以置换(q)q-(l')w并且形成包括x-so2和ar的间插原子的5至6元环；

168、x是-o-、-c(rb)2-或-n(rc)-；

169、l'是间隔部分，如果存在的话，所述间隔部分经由选自o、s和n的杂原子连接至so2，并且经选择以使得l'与so2之间的键的断裂促进活性剂的释放；

170、w是选自0-1的整数；

171、r是0-1的整数；

172、z2是连接基团；

173、z3是连接基团；

174、ra、rb和rc各自独立地是氢或低级烷基；

175、y是选自0-1的整数；

176、t是1-5的整数；并且

177、e是1-5的整数。

178、在进一步的方面，本文提供了靶向药物缀合物，所述靶向药物缀合物包含本文所提供的药物缀合物中的任一者和靶向部分。在某些实施方案中，药物缀合物是式(xii)、式(xiii)或式(xiv)化合物：

179、

180、或其药学上可接受的盐；

181、其中tm是靶向部分。

182、在更进一步的方面，本文提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所提供的化合物、药物缀合物、靶向药物缀合物或药物组合物中的任一者。在某些实施方案中，癌症选自白血病、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、神经胶质瘤、肺癌、支气管癌、结直肠癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、尿膀胱癌、肾癌、肾盂癌、口腔癌、咽癌、子宫体癌或黑色素瘤。

183、在又进一步的方面，本文提供了治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所提供的化合物、药物缀合物、靶向药物缀合物或药物组合物中的任一者。在某些实施方案中，自身免疫性疾病或炎性疾病选自b细胞介导的自身免疫性疾病或炎性疾病，例如系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎(ra)、特发性血小板减少性紫癜(itp)、瓦尔登斯特伦氏高丙种球蛋白血症(waldenstrom'shypergammaglobulinaemia)、干燥综合征(sjogren's syndrome)、多发性硬化症(ms)或狼疮性肾炎。