(S)-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶衍生物和包含其的药物组合物的制作方法

与相关申请的交叉引用本技术要求基于2021年12月24日提交的韩国专利申请第10-2021-0187602号和2021年12月24日提交的韩国专利申请第10-2021-0187603号的优先权利益，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。本发明涉及具有己酮糖激酶(khk)抑制活性的新型(s)-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶衍生化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，以及包含它们作为活性成分的药物组合物。

背景技术：

1、已知作为代谢性疾病之一的非酒精性脂肪性肝炎的病因主要分为脂肪肝产生、炎症增加、细胞凋亡等。非酒精性脂肪性肝炎作为一种慢性疾病，可以发展为肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌。

2、同时，己酮糖激酶(khk)是一种参与果糖代谢的酶，并且是一种在果糖代谢过程中负责果糖磷酸化的激酶。与葡萄糖代谢不同，果糖代谢不接受能量依赖性抑制，并诱导脂肪在肝脏中的快速积累，从而影响脂肪肝的产生。因此，如果己酮糖激酶(khk)被抑制，则可以预期到抑制作为诱导脂肪性肝炎的因素的脂肪肝的产生的效果。

3、在动物实验模型中，观察到在抑制己酮糖激酶(khk)活性的情况下代谢性疾病的总体指标得到改善，并且由于没有发现己酮糖激酶(khk)敲除小鼠与正常小鼠的表型差异，因此预期没有由己酮糖激酶(khk)抑制造成的重大副作用。

4、然而，由于己酮糖激酶(khk)负责使用atp的磷酸化，因此如果己酮糖激酶(khk)被抑制，则存在抑制其他类型激酶的可能性，并且作为慢性疾病的治愈手段在安全性方面确实存在许多顾虑。因此，重要的是要求己酮糖激酶(khk)抑制剂对其他激酶具有选择性。

5、最近正对己酮糖激酶(khk)抑制剂进行积极的研究，并且仍然需要开发有效用于预防或治疗代谢性疾病例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝炎的疗法。

6、[现有技术文献]

7、[专利文献]

8、(专利文献1)美国注册专利第9,809,579号

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明旨在解决传统技术的上述问题，目的是提供一种对己酮糖激酶(khk)具有抑制活性的新型化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

3、此外，本发明的另一个目的是提供一种用于抑制己酮糖激酶的药物组合物，其含有所述化合物作为活性成分。

4、此外，本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗代谢性疾病的药物组合物，其含有所述化合物作为活性成分。

5、此外，本发明的另一个目的是提供一种在哺乳动物中治疗包括非酒精性脂肪性肝炎的代谢性疾病的方法，所述方法包括给药所述化合物的步骤。

6、技术解决方案

7、为了解决所述任务，本发明提供了一种式1的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

8、[式1]

9、

10、在式1中，

11、a是未取代的或被c1-c3烷基或羰基取代的或c3-c8杂环烷基，x和y各自独立地是n或c-ra，ra是氢或卤素基团，z是直接连键、c1-c3亚烷基、-o-或-c(o)-，r1和r2各自独立地是氢、卤素基团、或未取代的或被1至5个卤素基团取代的c1-c3烷基，或者r1和r2彼此相连以形成未取代的或被1至3个卤素基团取代的c3-c6脂族环状基团或未取代的或被1至3个卤素基团取代的c3-c6杂环烷基，r3是-(cr4r5)n-b-r6，r4和r5各自独立地是氢或c1-c3烷基，n是0至3的整数，b是直接连键、-c(o)-或-s(o)2-，并且r6是羟基或未取代的或被c1-c3烷基、羰基或c1-c3烷基羰基取代的含有n的c3-c7杂环烷基。

12、此外，本发明提供了一种用于抑制己酮糖激酶(khk)的药物组合物，所述组合物包含所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体作为活性成分。

13、此外，本发明提供了一种用于预防或治疗代谢性疾病的药物组合物，所述组合物包含所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体作为活性成分。

14、此外，本发明提供了一种制备用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎或脂肪性肝炎的药物组合物的方法，所述方法包括将作为活性成分的所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与药学上可接受的载体混合的步骤。

15、此外，本发明提供了一种在哺乳动物中治疗包括非酒精性脂肪性肝炎的代谢性疾病的方法，所述方法包括给药所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

16、(1)本发明提供了所述式1的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

17、(2)本发明提供了根据(1)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中在式1中，在a是杂环烷基的情况下，a是由下式1a或式1b表示的取代基：

18、[式1a]

19、

20、在式1a中，

21、x和y各自独立地是ch或n，

22、ra和rb各自独立地是c1-c3亚烷基，

23、rc是c1-c3烷基或羰基，并且

24、m是0或1，

25、[式1b]

26、

27、在式1b中，

28、rd是直接连键或ch2。

29、(3)本发明提供了根据(1)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中在a是的情况下，

30、在式1中，

31、x和y各自独立地是n或c-ra，ra是氢或卤素基团，z是c1-c3亚烷基或-o-，r1和r2彼此相连以形成未取代的或被1至3个卤素基团取代的c3-c6脂族环状基团，r3是-(cr4r5)n-a-r6，r4和r5是氢，n是0至3的整数，a是–c(o)-，并且r6是羟基、或未取代的或被c1-c3烷基取代的含有n的c4-c6杂环烷基。

32、(4)本发明提供了根据(1)或(3)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中在a是的情况下，

33、在式1中，

34、x是n，y是c-ra，其中ra是氢，z是c1-c3亚烷基或-o-，r1是被1至3个卤素基团取代的c1-c3烷基，r2是氢或c1-c3烷基，r3是-(cr4r5)n-a-r6，r4和r5是氢，n是0至3的整数，a是-c(o)-，并且r6是未取代的或被c1-c3烷基取代的含有n的c4-c6杂环烷基。

35、(5)本发明提供了根据(1)至(4)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述卤素基团是f或cl。

36、(6)本发明提供了根据(1)至(5)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述式1的化合物是选自下组的一者或多者：

37、(s)-2-((1-(2-(2-甲基氮杂环丁-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

38、(s)-2-((1-(5-氯-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

39、(s)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-(甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

40、(s)-2-((1-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氮杂环丁-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

41、2-(((2s,3r)-1-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-甲基氮杂环丁-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

42、2-(((s)-1-(2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

43、2-(((s)-1-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

44、2-(((r)-1-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

45、2-((r)-1-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

46、(s)-2-((1-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-4-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

47、(s)-2-(4-(2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

48、(s)-2-(4-(5-氯-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

49、(s)-2-(4-(2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-2-酮；

50、(s)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

51、(s)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮；

52、(s)-1-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(哌嗪-1-基)丙-1,3-二酮；

53、(s)-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-1-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-2-酮；

54、(s)-2(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]-嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

55、2-((1r,5s,6r)-3-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

56、2-((1r,5s,6r)-3-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮；

57、4-(2-((1r,5s,6r)-3-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰基)哌嗪-2-酮；

58、2-((1r,5s,6s)-3-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

59、1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-((1r,5s,6s)-3-(7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)乙-1-酮；

60、2-((1r,5s,6s)-3-(8,8-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

61、2-((1r,5s,6s)-3-(8,8-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-5,8-二氢-6h-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

62、7,7-二氟-2-((s)-2-甲基氮杂环丁-1-基)-4-((1r,5s,6s)-6-((哌嗪-1-基磺酰基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶；

63、(s)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟)嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

64、(s)-2-((1-(2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

65、(s)-2-((1-(5-甲基-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

66、(s)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]-嘧啶-4-基)苯基)乙酸；

67、(s)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]-嘧啶-4-基)苯基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

68、(s)-2-(5-(2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

69、(s)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

70、(s)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2-氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

71、(s)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

72、(s)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

73、(s)-2-(2-氯-4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)苯氧基)-1-(1,4-二氮杂环庚-1-基)乙-1-酮；

74、(s)-2-((5-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

75、(s)-2-((3-氯-5-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

76、(s)-2-((5-(2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮；

77、(s)-2-((5-(5-甲基-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮。

78、(7)本发明提供了根据(1)至(6)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体是己酮糖激酶(khk)抑制剂。

79、(8)本发明提供了根据(1)至(6)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体被用于预防或治疗代谢性疾病。

80、(9)本发明提供了一种用于抑制己酮糖激酶(khk)的药物组合物，所述组合物包含根据(1)至(6)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体作为活性成分。

81、(10)本发明提供了一种用于预防或治疗代谢性疾病的药物组合物，所述组合物包含根据(1)至(6)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体作为活性成分。

82、(11)本发明提供了根据(10)所述的用于预防或治疗代谢性疾病的药物组合物，其中所述代谢性疾病是糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎或脂肪性肝炎。

83、(12)本发明提供了根据(10)或(11)所述的用于预防或治疗代谢性疾病的药物组合物，其中所述代谢性疾病是非酒精性脂肪性肝炎。

84、(13)本发明提供了一种制备用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎或脂肪性肝炎的药物组合物的方法，所述方法包括将作为活性成分的根据(1)至(6)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与药学上可接受的载体混合的步骤。

85、(14)本发明提供了一种用于在哺乳动物中治疗包括非酒精性脂肪性肝炎的代谢性疾病的方法，所述方法包括给药根据(1)至(6)中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

86、有利效果

87、根据本发明的式1的(s)-2-(2-甲基氮杂环丁-1-基)嘧啶衍生化合物发挥己酮糖激酶(khk)抑制剂的作用，并且可以有效地用于预防或治疗代谢性疾病例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝炎。