一种中药组合物在制备预防和/或治疗心力衰竭伴认知障碍药物中的应用的制作方法

本发明涉及药物应用，特别涉及一种中药组合物在制备预防和/或治疗心力衰竭伴认知障碍药物中的应用。

背景技术：

1、慢性心力衰竭(chronic heart failure，以下简称chf)是各种心血管疾病发生发展的终末期阶段和最主要的死亡原因，已经成为危害全球中老年人群生存的最重要的疾病之一。研究认为chf与大脑认知功能障碍密切相关，心伴有认知功能障碍患者生存质量明显下降，死亡率增加的同时造成护理难度及成本上升，医疗耗资也大幅度增加目前研究认为chf伴认知功能障碍的发生机制可能与大脑低灌注、缺血缺氧导致神经元凋亡、神经内分泌调节紊乱、细胞炎症因子刺激、血栓形成、apoe 4基因型、血脂升高焦虑抑郁等因素有关。研究显示，住院的慢性心衰患者中约有50％的患者存在不同程度的认知功能障碍，其中有相当一部分发展为痴呆，且这类患者预后较差。国外研究数据显示大约有30～80％的chf患者存在不同程度的认知功能障碍这些致病因素促进chf伴认知功能障碍患者病情进一步加重，是其不良预后的重要因素。慢性心衰伴认知障碍的发生机制较为复杂，是由供血不足、氧化应激、炎症、凋亡等复杂病理生理过程相互作用的结果，因此单一药物疗效有限。

2、在中医藏象学说中的“心”与现代西医解剖学中的“心”的功能相比，其涵义更加深远。中医学“心”不但包含西医解剖学心的栗血及内分泌功能，还从阴阳藏象学说论述心的生理功能：心主血脉、心主神明。中医理论“心主血脉”的功能与心脏的泵血功能具有一致性。中医在心与脑的关系论述中提出了心主神明，脑为元神之腑等理论。在对心脑关系的研究中，早就有学者提出“心源性痴呆”学说，虽然中医“心主神明”理论的机制仍不清楚，但目前己有大量的科学研究显示心脏的功能与大脑的精神情志、思维意识、情感等联系密切。目前，部分中药组合物往往功效单一或组成复杂或安全性较差，而且缺少符合现代药物学要求的严格的、系统的药效学实验，难以进行严格的质量控制和标准化生产。因此，应当在现代技术的辅助下，充分认识并运用好“心主神明”，采用中药复方可以针对慢性心衰伴认知障碍的多个环节发挥作用，起到良好的治疗作用。

3、临证辨治要分清标与本，强调整体与局部辨证相结合，注意扶正与祛邪并重。有时全身表现与患足局部症状并不统一，虽然全身表现为一派虚像，局部表现却可能是实证，要根据正邪轻重而有主次之分，或以祛邪为主。采用中药复方可以针对心力衰竭伴认知障碍的多个环节发挥作用，起到良好的治疗作用。

4、中药被广泛用于心力衰竭伴认知障碍的治疗。热毒在心衰发病发展中具有重要作用，心力衰竭患者元气虚衰，脏腑机能失调，导致热毒内生；热毒损伤心体与心用，耗气伤阴、迫血妄行、炼血成瘀。气虚、热毒、血瘀相互搏结形成气虚热毒血瘀。灵活运用清热解毒法，祛邪外出，根据热毒性质、部位等不同，采用不同治疗方法。对于在上、在表之热毒，应用金银花、连翘等轻清宣透之品宣散热毒；对于在下、在内之热毒，运用黄连、大黄等苦寒泄下之药热毒，使热毒从二便而解。清热解毒一方面可以减轻热毒对机体损伤；另一方面可以保存阴液，减少瘀血内生。清热解毒是治疗心力衰竭合并认知障碍的不可或缺的策略，具有重要临床意义。但是，这些药物组合物往往功效单一或组成复杂或安全性较差，而且缺少符合现代药物学要求的严格的、系统的药效学实验，难以进行严格的质量控制和标准化生产。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供一种中药组合物在制备预防和/或治疗心力衰竭伴认知障碍药物中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明提供一种中药组合物在制备预防和/或治疗心力衰竭伴认知障碍药物中的应用，所述中药组合物的组分包括：板蓝根、石膏、芦根、地黄、知母、石菖蒲、广藿香、连翘和郁金。

4、本发明中，中药组合物中板蓝根清热解毒，凉血生津，为君药。石膏、知母清热泻火，清肺胃实热；地黄养阴清肺热，凉血解毒；连翘清热解毒，散风透邪，均为臣药。君臣相配，清热解毒之力增强，又可养阴润燥，凉血解毒，同时防热邪伤阴及药物苦寒伤阴。佐以石菖蒲、广藿香、郁金芳香开窍，理气化湿浊；芦根为引，并能泻肺胃实热，生津止渴，为佐使。诸药相配，使热去湿清，共奏清热祛湿，凉血解毒之效。

5、在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述中药组合物的组分包括板蓝根170～285份、石膏65～305份、芦根30～318份、地黄15～85份、郁金35～100份、知母10～65份、石菖蒲17～65份、广藿香25～70份、连翘5～45份。

6、在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述中药组合物的组分包括板蓝根170～260份、石膏65～200份、芦根30～150份、地黄15～50份、郁金35～80份、知母10～55份、石菖蒲17～50份、广藿香25～60份、连翘5～30份。

7、在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述中药组合物的组分包括板蓝根173～177份、石膏83～87份、芦根50～54份、地黄16～20份、郁金38～42份、知母23～27份、石菖蒲25～30份、广藿香28～33份、连翘8～12份。

8、在本发明的一些实施方式中，所述知母包括体外培育知母。

9、在本发明的一些实施方式中，所述地黄包括人工地黄。

10、在本发明的一些实施方式中，所述中药组合物还包括药学上可接受的辅料。

11、在本发明一些实施方式中，所述药学可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、溶剂、缓释剂、乳化剂、植物油、吸收促进剂、表面活性剂或防腐剂中的至少一种。

12、在本发明一些实施方式中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等；所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、水、糊精、明胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等；所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙和结晶纤维素中的至少一种；所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和藻酸中的至少一种；所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉、无水硅胶和硬脂酸镁中的至少一种：所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、羧甲基纤维素钠和固态聚乙二醇中的至少一种：所述润湿剂选自甘油、吐温-80、氧基氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠和卵磷脂中的至少一种：所述溶剂选自水、乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇和植物油中的至少一种，所述植物油选自菜籽油、蜂蜡、大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等：所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦和聚山梨(吐温)中的至少一种：所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸和糖精钠中的至少一种；所述防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯中的至少一种。

13、在本发明一些实施方式中，所述中药组合物可按本领域常规方法制备。本发明所述中药组合物是各组分的原料药粉碎后混合而成的组合物；和/或各组分的原料药混合后提取得到的提取物，和/或各组分的原料药单独提取后混合得到的提取物。任选的，提取物进一步精制纯化。其中，所述提取的方法包括煎煮提取、回流提取、浸渍提取、超声提取、渗漉提取、微波提取等：所述纯化的方法包括水提醇沉、碱溶酸沉和/或各种柱色谱纯化方法，如大孔树脂柱、硅胶柱、凝胶柱、反相柱等。

14、在本发明一些实施方式中，所述中药组合物的剂型包括汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、散剂或膏剂的任意一种。

15、在本发明一些实施方式中，所述中药组合物按所需剂型的常规制备工艺制成相应的汤剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、散剂或膏剂的任意一种。

16、在本发明一些实施方式中，所述中药组合物的剂型包括软胶囊和硬胶囊。对比于口服液制剂，软胶囊对低沸点、挥发性等多种物质保存更稳定；摄取后，内容物迅速释放，生物利用度高，吸收率高。因此，本发明的中药组合物为软胶囊时，通过口服中药清热利湿、凉血解毒药物的软胶囊制剂，改善心力衰竭合并认知障碍患者的心脏功能，和/或认知功能，和/或中医症候。

17、在本发明一些实施方式中，当所述中药组合物为胶囊剂时，所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：

18、s1：将广藿香、连翘粉碎后加水浸泡，过滤，滤渣用超临界萃取法提取，收集挥发油并包合，得挥发油包合物；滤液与萃取后的滤渣加入石菖蒲、石膏、知母继续加热提取后用乙醇沉淀，回收乙醇并浓缩成第一清膏；

19、s2：取板蓝根、地黄、郁金、芦根加水浸泡后加热提取，收集提取液加入乙醇，离心，离心液回收乙醇并减压浓缩成第二清膏；

20、s3：合并第一清膏与第二清膏并干燥粉碎成干膏粉，再与所述挥发油包合物混合，得内容物，用胶皮压制，得所述中药组合物的胶囊剂。

21、在本发明一些实施方式中，所述挥发油包合物包括β-环糊精包合挥发油。

22、在本发明一些实施方式中，所述内容物还包括分散剂、助悬剂的至少一种。

23、在本发明一些实施方式中，所述胶皮包括由葡萄籽油、吐温、明胶、蜂蜡制得。

24、在本发明一些实施方式中，所述胶皮包括由葡萄籽油、吐温、明胶、蜂蜡、遮光剂、防腐剂制得。

25、在本发明一些实施方式中，当所述中药组合物为软胶囊时，所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：

26、s1：将广藿香、连翘粉碎后加水浸泡1～10h，过滤，滤渣用超临界萃取法提取，收集挥发油并用3～10倍质量β-环糊精包合，得挥发油包合物；滤液与萃取后的滤渣加入石菖蒲、石膏、知母继续加热提取后用乙醇沉淀，回收乙醇并浓缩成第一清膏；

27、s2：取板蓝根、地黄、郁金、芦根加3～10倍质量水浸泡后加热0.5～3h提取，收集提取液加入乙醇，离心，离心液回收乙醇并减压浓缩成第二清膏；

28、s3：合并第一清膏与第二清膏并干燥粉碎成干膏粉，再与所述挥发油包合物混合，得内容物，用胶皮压制，得所述中药组合物的软胶囊。

29、本发明的有益效果是：

30、本发明人惊奇地发现，该中药组合物对心力衰竭伴认知障碍具有良好的治疗效果，本发明记载的大量试验数据证明：该中药组合物通过各中药组分的合理配伍，能有效地从多种角度缓解心力衰竭伴认知障碍的症状，阻断病程进展：且安全可靠、对人体无毒副作用。

31、本发明提供的组合物质量可控、便于标准化生产：且安全可靠、对人体无毒副作用。