一种噻唑化合物生物医药砌块的合成方法与流程

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种噻唑化合物生物医药砌块的合成方法。

背景技术：

1、蛋白降解靶向嵌合体(简称protac)，是利用细胞内的泛素-蛋白酶体蛋白降解机制来实现降解蛋白质。protac技术因其独特的作用机制对不可成药的靶点有突破性优势，受到了医药界广泛关注。在结构上，protac包括三个部分：一个e3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体，两个活性配体通过特殊设计的“linker”结构连接在一起，最终形成了三联体的“protac”的活性形式。von hippel-lindau (vhl)为用于制备protac的一类e3泛素连接酶配体，以vhl为e3泛素连接酶配体的protac具有优势的靶向特异性，同时对某些靶标具有更好的肿瘤选择性，且vhl的e3连接酶与配体的结合亲和力不需要很高。基于上述优势，vhl已成为靶向蛋白质的有利策略，其中常见的三种vhl配体如下所示：

2、。

3、目前这类vhl的合成方法主要是通过贵金属钯催化c-c偶联得来，例如：

4、专利cn112771038a公开了将n-boc-4-溴苄胺和4-甲基噻唑在催化剂醋酸钯、碱醋酸钾及溶剂dmf存在下，在120 ℃下反应16 h制备得到vhl类化合物。

5、专利wo2020010210a1公开了将4-氰基苯硼酸与5-溴-4-甲基噻唑在催化剂(dppf)2pdcl2、碱碳酸钠及1,4-二氧六烷存在下，在120 ℃反应制备得到的vhl类化合物。

6、专利wo2023069514a1公开了先将噻唑衍生为硼酸酯类，再与溴芳烃在催化剂(dppf)2pdcl2、碱碳酸钠及1,4-二氧六烷存在下，在110 ℃反应制备得到的vhl类化合物。

7、上述合成方法不仅需要高成本的贵金属钯催化剂，且由于钯催化剂的使用，需严格控制反应体系内的含水量、杂质以防止贵金属钯中毒，因此反应条件严苛且反应温度均在100 ℃以上。基于上述问题，严重制约了vhl类化合物的批量化生产及实际应用。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供了一种噻唑化合物生物医药砌块的合成方法，通过将卤芳基与金属形成有机金属试剂，再与卤噻唑偶联制备用作e3泛素连接酶配体的噻唑化合物，该合成方法不仅无需使用贵金属钯催化剂，反应条件温和，且可通过特定添加剂及特定醚类溶剂的使用有效提高有机金属试剂的选择性及反应产率。

2、本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种噻唑化合物生物医药砌块的合成方法，包括以下步骤：

4、（1）将式i所示的卤芳烃与金属m在第一醚类溶剂及添加剂的存在下反应，得到包含式ii所示的有机金属试剂的混合物；或，将式i所示的卤芳烃与金属m在第一醚类溶剂存在下反应，再加入添加剂，得到包含式ii所示的有机金属试剂的混合物；

5、将式iii所示的卤噻唑溶于第二醚类溶剂中，得到卤噻唑溶液；

6、（2）将步骤（1）制备的包含式ii所示的有机金属试剂的混合物与卤噻唑溶液进行加热反应，加入质子酸淬灭反应，得到所述噻唑化合物；

7、所述第一醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；

8、所述第二醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；

9、所述添加剂为n,n,n',n'-四甲基乙二胺（tmeda）和/或三氟化硼乙醚（bf3·et2o）；

10、所述式i-式iv的结构如下所示：

11、   ，

12、其中，ar为、或；

13、x1为br或cl；

14、x2为br或cl；

15、m为镁、锌或锡；

16、所述噻唑化合物选自以下结构所示化合物中的一种：

17、。

18、本发明提出一种通过将卤芳基与金属形成有机金属试剂，再与卤噻唑偶联制备vhl类化合物的方法，但在实际制备过程中，由于卤芳基与金属形成有机金属试剂的活性高且对反应位点不具有选择性，有机金属试剂不仅可自身发生反应，而且可与卤噻唑多个位点发生反应，从而制备的目标产物的产率极低（<5%）。在合成方法的探索过程中，发明人意外发现，通过在上述有机金属试剂的制备过程中或向制备好的有机金属试剂中加入添加剂n,n,n',n'-四甲基乙二胺和/或三氟化硼乙醚，可适度钝化有机金属试剂的活性并提高反应位点的选择性，从而减少副反应的发生同时提高目标产物的产率。此外，还发现本发明的合成体系中溶剂的种类对产率有极大影响，例如采用醚类溶剂1,4-二氧六环作为第一、第二醚类溶剂制备vhl类化合物，仅能制备得到极少量的目标产物（<2%）；而采用醚类溶剂2-甲基四氢呋喃制备vhl类化合物，目标产物在反应产物中的占比可高达96.9%。

19、进一步地，步骤（1）中，所述卤芳烃与金属m的摩尔比优选为1：（1-3），例如1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3等，包括但不限于上述所列举的摩尔比；所述卤芳烃与添加剂的摩尔比优选为1：（0.9-1.1），例如1：1。

20、进一步地，步骤（1）中，所述反应在引发剂的存在下进行，可促进有机金属试剂的快速制备；所述引发剂优选为碘或1,2-二溴乙烷。

21、进一步地，步骤（1）中，所述卤芳烃与卤噻唑的摩尔比优选为（1-5）：1，例如1：1、2：1、3：1、4：1、5：1等，包括但不限于上述所列举的摩尔比；更优选地，所述卤噻唑溶液的浓度为0.01-0.1 mol/l。

22、进一步地，步骤（1）中，所述第一醚类溶剂与所述第二醚类溶剂为相同或不同的溶剂；优选地，所述第一醚类溶剂与所述第二醚类溶剂均为2-甲基四氢呋喃，所述添加剂为n,n,n',n'-四甲基乙二胺。

23、进一步地，步骤（2）中，将步骤（1）制备的包含式ii所示的有机金属试剂的混合物滴加至卤噻唑溶液中进行加热反应，或，将步骤（1）制备的卤噻唑溶液滴加至包含式ii所示的有机金属试剂的混合物中进行加热反应。

24、优选地，将步骤（1）制备的包含式ii所示的有机金属试剂的混合物滴加至卤噻唑溶液中进行加热反应；所述卤噻唑溶液为预热处理后的卤噻唑溶液，所述预热处理的温度为25-100 ℃。将包含有机金属试剂的混合物滴加至卤噻唑溶液中反应，由于体系中有机金属试剂的量少，可减少有机金属试剂之间的副反应，且可进一步提高对卤噻唑反应位点的选择性。

25、进一步地，步骤（2）中，所述加热反应的温度为25-100 ℃。

26、进一步地，步骤（2）中，当所述第一醚类溶剂与所述第二醚类溶剂相同时，例如均为2-甲基四氢呋喃，所述加热反应的温度优选为所述第一醚类溶剂的沸点温度±5 ℃，更优选为沸点温度。

27、进一步地，步骤（2）中，所述质子酸选自水、盐酸、氯化铵中的一种或多种。

28、与现有技术相比，本发明的有益效果：

29、本发明提供了一种噻唑化合物生物医药砌块（vhl）的合成方法，通过将卤芳基与金属形成有机金属试剂，再在特定添加剂及溶剂的存在下，与卤噻唑偶联制备得到vhl类化合物。上述合成方法中无需贵金属钯催化剂，反应原料易得、价廉且反应条件温和，可通过特定添加剂及特定醚类溶剂的使用有效提高有机金属试剂的选择性及反应产率，使目标产物vhl类化合物在反应产物中的占比可高达96.9%。