一种三氮唑类衍生物及其制备方法和用途

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种三氮唑类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、脑卒中（俗称“中风”）是一种由于脑部血管阻塞（即缺血性脑卒中）或破裂（即出血性脑卒中）造成损伤的急性脑血管疾病。该疾病一方面会造成沉重的经济负担，另一方面发病率、致残率、复发率、死亡率极高，严重威胁我国国民身心健康。在患病人群中，高达83%患者患有缺血性脑卒中，且年复发率最高可达17.7%。据调研，一般老年人群比较容易患病，但近年来逐渐年轻化，其中饮食不规律、缺乏运动、有吸烟酗酒等不良嗜好或者患有三高、心脏病等疾病的人群更易诱患脑卒中。目前，临床上主要用抗凝药物和抗血小板药治疗血栓性疾病，但它们并不能区分病理凝血和生理凝血，在治疗血栓的同时也会引起严重的出血并发症(bleeding)，因此血栓性疾病的有效且令人满意的治疗方法仍需进一步的探讨与研究。

2、凝血因子xi（fxi）作为一种在内源性凝血途径中起主要作用的蛋白酶，将其活化后变成凝血因子xia（fxia），其主要作用于凝血级联反应的扩增阶段。在动物实验中发现，靶向敲除fxi基因的小鼠依然能够存活，并且止血功能完全正常，同时表现出活化部分凝血活酶时间（activated partial throm-boplastin time，aptt）延长且凝血酶原时间（prothrom-bin time，pt）正常。先天fxi缺陷的患者（血友病c）在成年时期不会表现出症状，且不会自发出血，只有部分患者在受创伤或手术后，可能会有轻度或中度的出血倾向。因此，fxia是潜在出血风险更低的新靶点。

3、fxia作为抗凝血药的新靶点，公开的具有fxia小分子抑制剂的专利申请有cn105164112、wo2016015593、wo2017005725、wo2018041122、 wo2019175043、wo2021057818。其中，进入临床研究的主要有临床ii期的jnj-70033093 (bms-986177，杨森制药)和bay-2433334 (拜耳)，以及临床i期的ono-5450598 (小野制药) 和shr2285 (恒瑞医药)。前期披露的数据表明，它们具有一定的临床效果。但选择性差和活性欠佳是这些的fxia抑制剂的主要缺点，至今也没有小分子fxia抑制剂上市。因此研究新型fxia抑制剂仍有需求。

4、血浆激肽释放酶(pk)与血管通透性改善或其他慢性炎症性疾病有关。c1-inh是内源性的pka抑制剂，遗传性血管水肿中serping1基因突变会导致其功能缺乏。但是该功能正常的人群也会患有遗传性血管水肿，这主要归因于血浆激肽释放酶（pk）活性失控以及缓激肽（bk）的产生会导致血管性水肿。此外，血浆激肽释放酶(pk)在增强回路中首先激活其他因子xii，从而扩大凝固级联启动，继而导致内皮通透性增加。它们的活化可以影响肾素-血管紧张素系统和纤维蛋白溶解的调节过程。因此pk的活化是凝固和炎性过程之间的重要环节。

5、当前开发的fxia抑制剂多为fxia和pka双靶点抑制剂。如拜耳公司开发的fxia抑制剂asundexian对pka的选择性仅有6.7倍，因此需要开发具有对pka高选择性的fxia抑制剂。此外药代动力学研究表明，asundexian 主要代谢为苯胺和 α-取代的丁酸。虽然苯胺随后转化为 n-乙酰化产物是主要的代谢途径，但苯胺也可能发生氧化生物转化。苯胺/苯胺基团的氧化代谢是一种公认的结构警报，与诱变性、直接毒性、高铁血红蛋白血症和免疫致敏毒性有关。2017年世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中，芳胺处于3类致癌物清单。苯胺毒性是药物开发后期撤药和中止临床试验的主要原因，目前有1/3含芳胺的药物已经撤市。因此asundexian的芳胺结构是一个潜在的毒性物质。

6、asundexian

7、因此开发具有低毒性、降低出血风险、对fxia和pka双靶点高选择性、治疗效果优异的抗凝药物，成为本领域需要解决的技术难题。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种三氮唑类衍生物及其制备方法和用途。

2、技术方案：一种化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式i所示

3、i

4、其中

5、r1代表h、取代的或非取代的烷基、取代的或非取代的芳基；

6、r2代表取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的不饱和杂环基；

7、x代表c-och3或n

8、r3代表4-氯三氮唑、4-三氟甲基三氮。

9、所述的一种化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，

10、所述的烷基为c1-c20的直链或支链饱和脂肪族、c3-c20环烷基或c5-c20的螺环烷基；所述芳基的取代基为c1~4的烷基、c1~4的烷氧基、c1~4的烷硫基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基或氨基；不饱和杂环基包括部分不饱和杂环基以及芳杂环基，所述杂环基的杂原子选自氮、氧、或硫。

11、所述的一种化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，

12、所述的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基已基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基已基、3-乙基已基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、或2,2-二乙基己基；

13、所述的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环已基、环己烯基、环已二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基；

14、所述的螺环烷基为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基；

15、所述的芳基为取代的苯基或萘基。

16、一种化合物及其药学上可接受的盐，其结构如式i所示

17、i

18、其中

19、r1代表h、乙基或苄基，

20、r2代表苯环、苯甲酸酯、苯甲酸或含n杂环，

21、x代表c-och3或n，

22、r3代表4-氯三氮唑、4-三氟甲基三氮。

23、进一步地，所述化合物为如下化合物之一：

24、

25、

26、

27、

28、

29、

30、

31、

32、

33、

34、

35、

36、

37、

38、本发明还提供了前述的化合物的制备方法，它包括如下步骤：

39、式ai-a化合物和式ai-b化合物在cuoac催化下进行点击化学反应得到目标化合物ai

40、其中，

41、r1、x、r2的定义如前述。

42、本发明还提供了前述的化合物及其药学上可接受的盐在制备凝血因子fxia抑制剂和/或血浆缓激肽激酶pka抑制剂中的用途。

43、术语“烷基”指饱和脂肪族基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基已基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基已基、3-乙基已基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自c1~c8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基。

44、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状经取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至5个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环已基、环己烯基、环已二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

45、术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共辄的兀电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。

46、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的，即可以被0~4个氘、c1~4的烷基、c1~4的烷氧基、c1~4的烷硫基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基等取代基取代。芳基包括螺环、稠环和桥环的芳基。

47、术语“不饱和杂环基”是含有一个或多个杂原子的不饱和环烷基，包括部分不饱和杂环基以及芳杂环基，所述杂环基的杂原子选自氮，氧，或硫。

48、本发明还提供了前述的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗xia因子介导的疾病、预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途；

49、优选地，所述疾病为血栓栓塞性疾病；

50、更优选地，所述疾病为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。

51、本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物及其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

52、本发明还提供了一种药物组合物，它包含前述的化合物及其药学上可接受的盐以及及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。

53、本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗xia因子介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物。

54、本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的前述的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物，其中所述的心脑血管疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。

55、本发明的另一方面涉及一种用于抑制xia因子、pka因子的药物，其包括前述的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式或包含其的药物组合物。

56、含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或融剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

57、水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

58、油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

59、通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

60、这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

61、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

62、本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

63、本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus. tm.5400型静脉注射泵。

64、本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

65、按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

66、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等：另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、前述化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

67、有益效果：本发明为了避免酰胺键的形成，采用点击反应合成了以1,2,3-三唑为骨架的系列化合物，以此来替代药物代谢时易断裂的酰胺键，解决了毒性问题。令人惊喜的是，部分化合物表现出优异的抗凝血活性和选择性。具体而言：本发明设计了一种全新结构的小分子抑制剂，其通过引入三氮唑骨架，解决了asundexian代谢过程中不稳定的酰胺键断裂带来的生成具有潜在毒性作用的芳胺这一问题，同时本发明的部分化合物具有更高的选择性和表现出优异的抗凝活性、并具有更优的药代性质，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。