用于控制和/或降低近视发展的药物组合物的制作方法

本发明申请涉及用于控制和/或降低近视发展的用于局部或眼部应用的毒蕈碱拮抗剂(muscarinic antagonist)和非选择性腺苷酸拮抗剂(non-selective adenosineantagonist)的药物组合物，和含有或递送它们的眼科装置，及其使用方法。

背景技术：

1、近视(有时称为近视眼(near-sightedness)或短视力(short-sightedness))是眼的长度和眼的光学性质之间存在错配，从而导致在眼的视网膜前方成像的病况。这种屈光型偏差导致对于远距离物体视力模糊，而近距离或附近物体看起来正常。最常见的，所述错配的原因在于眼球长度(有时称为轴长(axial length))比眼的光学系统更长。更长的眼球长度通常是由于眼的过量轴向(或纵向)生长所造成的。尽管不均一，但近视病况在全世界范围内是常见的。例如，尽管近视在美国的发病率为人口的约30-40％，但它在许多其它国家已达到流行病比例，特别是在东亚，超过90％的少年和年轻人近视(dolgin e.,“themyopia boom.short-sightedness is reaching epidemic proportions.somescientists think they have found a reason why,”nature(2015)519:276-278)。相比较而言，约50至60年前，东亚的发病率为约10-30％。另外，在相同时期，已注意到在许多东亚国家，高度近视(比-5.00屈光度(d)更严重的近视)的发病率已从几个百分点提高至约20％(morgan ig,he m.,“an important step forward in myopia prevention:low-doseatropine,”ophthalmology(2016)123:232-3)。除了与修正远距离模糊视力有关的不便和费用外，对于年长个体中的近视眼的长期健康，存在发展出其它视力损害的发病率提高的后果，包括近视性黄斑病、视网膜脱离、青光眼和白内障(curtin bj.,the myopias:basicscience and clinical management.harper&row,philadelphia,pa,1985)。因此，需要预防眼睛发展至更高的近视水平。近年来，提出了包括使用药物、光学和环境干预在内的一些早期预防措施和干预，并评价了它们对近视发展的减缓。其中，药物干预在减缓近视中通常更有效。

2、对于药物干预，观察到减缓近视发展的一种化合物是阿托品(atropine)，一种毒蕈碱拮抗剂(更具体地，非选择性毒蕈碱乙酰胆碱能拮抗剂)(chua等人atropine for thetreatment of childhood myopia,ophthalmol,2285-2291,2006)。起初，以约1％的浓度使用阿托品以减缓近视。然而，与阿托品的使用有关的问题是，观察到对于减缓近视有效的剂量浓度还引起副作用。以1％和0.5％的浓度使用阿托品导致产生了以下显著的短期副作用：睫状肌麻痹的瞳孔扩大、畏光(对光感到不适或敏感)、眩光和不能近距离阅读或注视，并且还认为会导致长期副作用，如对眼部结构的损害(例如，由于光的增加的晶状体和视网膜)。另外，还报道了某些副作用，如过敏。更显著地，一旦终止阿托品剂量施用，则发生近视回弹。此外，在阿托品使用的同时，个体需要佩戴双焦点眼镜，从而他们可以清楚地观察远处和近处。由于与高浓度阿托品使用相关的副作用有关的问题，试验了低浓度的阿托品(chia,“atropine for the treatment of childhood myopia:safety and efficacy of0.5％,0.1％and 0.01％doses,”ophthalmology(2012)119(2),347-354；chia a,lu qs,tan d.,“five-year clinical trial on atropine for the treatment of myopia 2:myopia control with atropine 0.01％eyedrops,”ophthalmology(2016)123:391-9)。根据这些试验，低浓度的局部阿托品(0.01wt.％)被认为不会引起使用1wt.％、0.5wt.％和甚至0.1wt.％的高浓度的阿托品所观察到的副作用。通过0.01wt.％的阿托品，还在洗脱期间观察到了显著降低的在高剂量后的回弹作用，并且由于瞳孔尺寸增加极小且对调节幅度的影响不明显，因此导致产生了较少的副作用。然而，通过更仔细的检查，低剂量阿托品(0.01wt.％)尽管在降低副作用中有效，但是在减少轴长伸长中无效(yam等人lowconcentration atropine for myopia progression(lamp)study:a randomized,double-blinded,placebo-controlled trial of 0.05wt.％,0.025wt.％and 0.01wt.％atropineeye drops in myopia control,ophthalmology,epub ahead of print,2018；chia等人atropine for the treatment of childhood myopia:safety and efficacy of0.5wt.％,0.1wt.％,and 0.01wt.％doses(atropine for the treatment of myopia 2).ophthalmology.2012；119(2):347-54)。因此，需要能降低眼的轴向伸长且无明显不良/副作用的治疗有效剂量。

3、已在减缓近视发展中观察到具有一定效力的另一种药物干预是化合物7-甲基黄嘌呤(7-methylxanthine)(有时称为7-mx；一种咖啡因和可可碱的代谢产物)，它是腺苷酸受体拮抗剂(更具体地，非选择性腺苷酸拮抗剂)。在美国专利no.6,710,051中描述了该化合物，该专利以其整体作为参考并入本文。近视儿童通过口服全身剂量的7-甲基黄嘌呤一年导致近视发展减缓并且延迟了眼轴向生长，同时无显著副作用(trier k,munk ribel-madsen s,cui d,christensen s.,“systemic 7-methylxanthine in retardingaxial eye growth and myopia progression:a 36-month pilot study,”jocul bioldis infor.(2008)1:85-93；nie hh,huo lj,yang x,gao zy,zeng jw,trier k,cui dm.,“effects of 7-methylxanthine on form-deprivation myopia in pigmentedrabbits,”int.j.ophthalmol.(2012)5:133-7；cui d,trier k,zeng j,wu k,yu m,hu j,chen x,ge j.,“effects of 7-methylxanthine on the sclera in form deprivationmyopia in guinea pigs,”acta ophthalmol.(2011)89:328-34；trier k,olsen eb,kobayashi t,ribel-madsen sm.,“biochemical and ultrastructural changes inrabbit sclera after treatment with7-methylxanthine,theobromine,acetazolamide,or l-ornithine,”br.j.ophthalmol.(1999)83:1370-5)。据认为7-甲基黄嘌呤通过对后巩膜作用来发挥其效果。然而，除了限制对于眼治疗实现最大效力的与口服剂量施用有关的代谢问题外，对于眼治疗的药物治疗的口服使用还面临顺从性问题。

4、值得注意的，尽管观察到已通过低剂量咖啡因提高了毒蕈碱受体拮抗剂的作用来抑制氟哌啶醇-引起的僵直症(moo-puc re,góngora-alfaro jl,alvarez-cervera fj,pineda jc,arankowsky-sandoval g,heredia-lópez f.,“caffeine and muscarinicantagonists act in synergy to inhibit haloperidol-induced catalepsy,”neuropharmacology(2003)45:493-503)，但是尚不知道使用咖啡因(或者相关试剂或其它腺苷酸拮抗剂)作为辅助眼科疗法是否能够降低减缓近视发展所需的毒蕈碱受体拮抗剂的剂量，和/或它是否能够减轻与毒蕈碱拮抗剂眼科单一疗法有关的不良副作用。咖啡因是非选择性腺苷酸受体拮抗剂，并且观察到咖啡因的全身摄入提高了调节性(osei等人caffeine intake is associated with pupil dilation and enhancedaccommodation.eye,31(4),615-619,2017)。咖啡因已安全地以1wt.％的浓度局部用于人眼(chandra p,gaur a,varma s.,“effect of caffeine on the intraocular pressurein patients with primary open angle glaucoma,”clin ophthalmol.(2011)5:1623-9)。有趣地，7-甲基黄嘌呤(有时称为7-mx)，咖啡因的代谢产物，已在动物模型和在人体试验中通过口服全身使用来治疗近视(nie hh,huo lj,yang x,gao zy,zeng jw,trier k,cui dm.,“effects of 7-methylxanthine on form-deprivation myopia in pigmentedrabbits,”int.j.ophthalmol.(2012)5:133-7；cui d,trier k,zeng j,wu k,yu m,hu j,chen x,ge j.,“effects of 7-methylxanthine on the sclera in form deprivationmyopia in guinea pigs,”acta ophthalmol.(2011)89:328-34；和trier k,olsen eb,kobayashi t,ribel-madsen sm.,“biochemical and ultrastructural changes inrabbit sclera after treatment with 7-methylxanthine,theobromine,acetazolamide,or l-ornithine,”br j ophthalmol.(1999)83:1370-5)。另外，考虑到7-甲基黄嘌呤作为腺苷酸拮抗剂对神经递质释放(包括gaba)具有潜在作用，已观察到其能延迟近视进展和轴向眼生长，而无明显副作用(trier k,munk ribel-madsen s,cui d,christensen s.,“systemic 7-methylxanthine in retarding axial eyegrowth and myopia progression:a 36-month pilot study,”j ocul biol dis infor.(2008)1:85-93)。

5、因此，需要药物组合物，和含有或递送所述药物组合物的眼科装置以及它们的使用方法来有效控制和/或降低近视发展，同时避免或最大程度减小与瞳孔尺寸或调节有关的不良副作用。

6、定义

7、除非另外定义，否则如本领域中常用的，在本文中使用了以下术语：

8、术语“近视眼”应理解为表示已近视，前近视或具有朝近视发展的屈光状况的眼。

9、术语“眼科装置”应理解为表示置于眼上或存在于眼中的物体。所述装置可以提供光学修正。眼科装置包括(但不限于)隐形眼镜、眼插入物、角膜覆盖物(corneal onlay)、角膜镶嵌物(corneal inlay)、纳米圆片(nano wafers)、脂质体、纳米颗粒、泪点塞(punctalonlay)或具有微流体储库(microfluid reservoirs)的水凝胶基质。

10、除非另作说明，否则术语“治疗”包括普遍接受的含义，其涵盖了预防、控制、减缓、降低、延迟和/或减轻与疾病(例如，近视)有关的症状、疾病的发展(例如，近视，如患者眼中的近视发展)和/或疾病(例如，近视)。治疗可以包括(例如，如本文所公开的，药物组合物或者眼科装置)治疗性和/或预防性施用。例如，被诊断为患有近视(高度、中度或低度)或前近视(具有出现近视的风险)的患者已近视(或者具有出现近视的风险)的眼的治疗可以包括(但不限于)预防、控制、减缓、降低、延迟或减轻被诊断为患有近视或者具有出现近视的风险的患者的近视发展，提高所述患者的眼(例如，近视眼，前近视眼或具有出现近视的风险的眼)的脉络膜厚度和/或降低所述患者的眼(例如，近视眼，前近视眼或具有出现近视的风险的眼)的轴向(或纵向)生长。

11、术语“毒蕈碱拮抗剂”或者“毒蕈碱受体拮抗剂”是指作用于或阻断毒蕈碱受体以防止或拮抗胆碱能试剂或毒蕈碱激动剂或毒蕈碱受体激动剂的作用的试剂。

12、术语“腺苷酸拮抗剂”或“腺苷酸受体拮抗剂”是指作用于或阻断腺苷酸受体以防止或拮抗腺苷酸激动剂或腺苷酸受体激动剂的作用的试剂。

13、术语“受试者”是指动物，其包括(但不限于)灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用以表示(例如)哺乳动物受试者，如人。

14、在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人。在某些实施方式中，受试者是成年人。在某些实施方式中，受试者是儿童。

技术实现思路

1、本文所述的一些实施方式可以提供药物组合物、眼科装置和治疗方法以预防、控制、减缓、降低、延迟和/或减轻近视发展。

2、在一个方面，本文提供了药物组合物，其包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂和腺苷酸拮抗剂。

3、在另一个方面，本文提供了含有药物组合物的眼科装置，所述药物组合物包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂和腺苷酸拮抗剂，其中所述眼科装置以缓释方式递送所述药物组合物。

4、在另一个方面，本文提供了治疗对其有需要的患者的近视的方法，其包括施用包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂和腺苷酸拮抗剂的药物组合物。

5、在另一个方面，本文提供了治疗近视以预防、减缓、延迟、控制和/或减轻对其有需要的患者眼中的近视发展的方法，其包括施用包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂和腺苷酸拮抗剂的药物组合物。

6、在另一个方面，本文提供了治疗对其有需要的患者的近视的方法，其包括施用包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂的药物组合物和施用包含腺苷酸拮抗剂的药物组合物。

7、在另一个方面，本文提供了预防、减缓、延迟、控制和/或减轻对其有需要的患者眼中的近视发展的方法，其包括施用包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂的药物组合物和施用包含腺苷酸拮抗剂的药物组合物。

8、在另一个方面，本文提供了治疗对其有需要的患者的近视的方法，其包括施用含有包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂和腺苷酸拮抗剂的药物组合物的眼科装置。

9、在另一个方面，本文提供了预防、减缓、延迟、控制和/或减轻对其有需要的患者眼中的近视发展的方法，其包括施用含有包含毒蕈碱拮抗剂，例如，低浓度的毒蕈碱拮抗剂和腺苷酸拮抗剂的药物组合物的眼科装置。

10、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是非选择性毒蕈碱乙酰胆碱能拮抗剂。

11、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是m1选择性拮抗剂。

12、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是阿托品或其药学上可接受的盐。

13、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是托品(tropine)或其药学上可接受的盐。

14、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是托品酸(tropic acid)。

15、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，以低浓度使用所述毒蕈碱拮抗剂。在某些实施方式中，以低浓度使用所述毒蕈碱拮抗剂，例如，所述毒蕈碱拮抗剂是阿托品并且以相对于所述药物组合物小于0.05wt.％的浓度使用。在某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是以相对于所述药物组合物小于约0.05wt.％至不小于0.001wt.％之间的浓度使用的阿托品。在某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是以相对于所述药物组合物约0.045wt.％或以下的浓度使用的阿托品。在某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是阿托品并且以相对于所述药物组合物约0.04wt.％或以下的浓度使用。在某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是阿托品并且以相对于所述药物组合物约0.035wt.％或以下的浓度使用。在某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂是阿托品并且以相对于所述药物组合物约0.03wt.％或以下的浓度使用。在某些实施方式中，所述阿托品的浓度在相对于所述药物组合物的以下范围内：小于0.05wt.％至0.001wt.％之间，如约0.045wt.％至0.001wt.％之间，约0.04wt.％至0.001wt.％之间，约0.035wt.％至0.001wt.％之间，约0.03wt.％至0.001wt.％之间，约0.025wt.％至0.001wt.％之间，约0.02wt.％至0.001wt.％之间，约0.015wt.％至0.001wt.％之间，约0.01wt.％至0.001wt.％，<0.01wt.％至0.001wt.％之间，约0.045wt.％至0.01wt.％之间，约0.04wt.％至0.02wt.％之间，约0.03wt.％至0.02wt.％之间或约0.03wt.％至0.01wt.％之间。

16、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂以相对于所述药物组合物的处于以下范围内的量存在：

17、约0.001至小于0.05wt.％之间，如约0.001-0.045wt.％之间，约0.001-0.04wt.％之间，约0.001-0.035wt.％之间，约0.001-0.03wt.％之间，约0.001-0.025wt.％之间，约0.001-0.02wt.％之间，约0.001-0.015wt.％之间，约0.001-0.01wt.％之间，约0.001-0.005wt.％之间，约0.005-0.03wt.％之间，约0.005-0.04wt.％之间，约0.01-0.03wt.％之间，约0.01-0.045wt.％之间，约0.01-0.04wt.％之间，约0.02-0.04wt.％之间，约0.02-0.03wt.％之间，约0.015-0.025wt.％之间，约0.015-0.03wt.％之间或约0.015-0.035wt.％之间。

18、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述腺苷酸拮抗剂是非选择性腺苷酸拮抗剂。

19、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述非选择性腺苷酸拮抗剂是黄嘌呤衍生物(xanthine derivative)或其药学上可接受的盐。

20、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述非选择性腺苷酸拮抗剂是咖啡因或其药学上可接受的盐。

21、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述非选择性腺苷酸拮抗剂是枸橼酸咖啡因。

22、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述非选择性腺苷酸拮抗剂是7-甲基黄嘌呤或其药学上可接受的盐。

23、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述腺苷酸拮抗剂以相对于所述药物组合物的处于以下范围内的量存在：约0.1-5.0wt.％之间，约0.1-4.0wt.％之间，约0.1-3.0wt.％之间，约0.1-2.0wt.％之间，约0.1-1.0wt.％之间，约0.5-5.0wt.％之间，约1.0-5.0wt.％之间，约1.0-2.0wt.％之间，约2.0-5.0wt.％之间，约3.0-5.0wt.％之间，或约4.0-5.0wt.％之间。

24、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物是水性组合物、眼科制剂、眼科水性制剂、滴眼剂制剂、眼喷雾制剂、包含在隐形眼镜泡罩包装内的眼部药物组合物、局部制剂、局部眼科组合物、眼凝胶制剂、眼科乳剂、眼科脂质体、纳米圆片、纳米颗粒混悬剂或眼科软膏剂。

25、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种其它眼科可用的赋形剂和添加剂，其包括载体、稳定剂、渗透压调节剂、防腐剂、缓冲剂、张度调节剂、增稠剂或其它赋形剂。

26、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物是缓释制剂或结膜下储库(depot)。

27、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物是包含在眼科装置内的缓释制剂。

28、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述眼科装置是隐形眼镜、眼插入物、角膜覆盖物、角膜镶嵌物、纳米圆片、脂质体、纳米颗粒、泪点塞或具有微流体储库的水凝胶基质。

29、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述眼科装置以缓释方式递送所述药物组合物。

30、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述药物组合物配制为眼科组合物，例如，配制为用于眼科病症或病况治疗的眼科组合物。

31、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述药物组合物配制为用于前近视、近视或近视发展治疗的眼科组合物。

32、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述药物组合物配制为用于高度近视、中度近视或低度近视治疗的眼科组合物。

33、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述药物组合物配制为用于诊断为前近视(或者具有出现近视的风险)的患者的治疗的眼科组合物。

34、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物基本均一地分布在整个眼科装置中。

35、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述眼科装置包含在隐形眼镜泡罩包装内。

36、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物将眼科装置浸没在隐形眼镜泡罩包装内。

37、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述毒蕈碱拮抗剂和所述腺苷酸拮抗剂同时共施用，以先施用毒蕈碱拮抗剂，然后施用腺苷酸拮抗剂顺序共施用，或者以先施用腺苷酸拮抗剂，然后施用毒蕈碱拮抗剂顺序共施用。

38、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法预防受治疗患者的近视发展。

39、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法控制受治疗患者的近视发展。

40、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法减轻受治疗患者的近视发展。

41、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法减缓或降低受治疗患者的近视发展。

42、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法将受治疗患者的近视发展控制、减缓、降低、延迟和/或减轻在相对于未治疗的以下范围内：约5-95％之间，约5-90％之间，约5-80％之间，约5-70％之间，约5-60％之间，约5-50％之间，约5-40％之间，约5-30％之间，约5-20％、约10-100％之间，约20-90％之间，约30-90％之间，约40-90％之间，约50-90％之间，或约75-90％之间。

43、在某些实施方式中，如本文所公开的，治疗对其有需要的患者的近视的方法可以提高受治疗患者眼的脉络膜厚度，例如，将受治疗患者眼的脉络膜厚度相对于未治疗提高约5-100％，如将受治疗患者眼的脉络膜厚度相对于未治疗提高以下范围：约5-95％之间，约5-90％之间，约5-80％之间，约5-70％之间，约5-60％之间，约5-50％之间，约5-40％之间，约5-30％之间，约5-20％之间，约10-100％之间，约20-90％之间，约25-90％之间，约30-90％之间，约40-90％之间，约50-90％之间或约75-90％之间。

44、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物、眼科装置或治疗方法的使用将使用者眼的明视瞳孔(photopic pupil)大小增加限制在约1-2mm、约1mm、约2mm、小于2mm、小于1mm。

45、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述药物组合物、眼科装置或治疗方法的使用将使用者眼的调节幅度减少限制在约1.0-6.0d、1.0-5.0d、1.0-4.0d、1.0-3.0d、1.0-2.0d、小于6.0d、小于5.0d、小于4.0d、小于3.0d、小于2.0d和小于1.0d。

46、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法逆转了受治疗患者中的近视发展。

47、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述患者患有高度近视、中度近视或低度近视。

48、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述患者是前近视(或者具有发展为近视的风险)。

49、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法提高了受治疗患者眼的脉络膜厚度。

50、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法将受治疗患者眼的脉络膜厚度相对于未治疗提高了以下范围：约5-95％之间，约5-90％之间，约5-80％之间，约5-70％之间，约5-60％之间，约5-50％之间，约5-40％之间，约5-30％之间，约5-20％之间，约10-100％之间，约20-90％之间，约25-90％之间，约30-90％之间，约40-90％之间，约50-90％之间或约75-90％之间。

51、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法预防、控制、减缓、降低、延迟和/或减轻了受治疗患者眼的轴向(或纵向)生长。

52、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法控制、减缓、降低、延迟和/或减轻了诊断为患有近视或者具有发展为近视的风险的患者的近视发展、提高了所述患者眼(例如，近视眼、前近视眼或者具有出现近视的风险的眼)的脉络膜厚度和/或降低了所述患者眼(例如，近视眼、前近视眼或者具有出现近视的风险的眼)的轴向(或纵向)生长。

53、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法将受治疗患者眼的轴向(或纵向)生长相对于未治疗控制、减缓、降低、延迟和/或减轻了约5-95％之间，约5-90％之间，约5-80％之间，约5-70％之间，约5-60％之间，约5-50％之间，约5-40％之间，约5-30％之间，约5-20％之间，约10-100％之间，约20-90％之间，约30-90％之间，约40-90％之间，约50-90％之间或约75-90％之间。

54、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述患者治疗约1个月至10年之间的一段时间，如至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少5年、至少7年或者至少9年的一段时间。

55、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法相对于阿托品单一疗法导致了不太严重的不良副作用。

56、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法相对于阿托品单一疗法导致了较小的瞳孔尺寸增加。

57、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述方法相对于阿托品单一疗法导致了较小的调节幅度减少。

58、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述药物组合物眼科施用于所述患者的眼。

59、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，局部施用所述药物组合物。

60、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述药物组合物以滴眼剂制剂、眼喷雾制剂或眼凝胶制剂的形式施用于眼。

61、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，将所述药物组合物以眼科乳剂、眼科脂质体、纳米圆片、纳米颗粒混悬剂或眼科软膏剂的形式施用于眼。

62、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，通过眼科装置将所述药物组合物眼科施用于患者的眼。

63、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，每天施用所述药物组合物1、2、3、4或5次。

64、在本文所公开的药物组合物、眼科装置或治疗方法的某些实施方式中，所述患者的年龄为约4-18岁，或者约16-26岁。

65、根据描述和附图并且根据权利要求，本文所述的主题的其它特征和优势将是显而易见的。