一种布立西坦缓释微片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种布立西坦缓释微片及其制备方法。

背景技术：

1、癫痫是一种慢性非传染性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫患者需按时足量的长期服药，一般服药周期高达2～5年，部分继发性癫痫与顽固性癫痫服药周期更长。同时，社会上也存在对癫痫病的误解和对癫痫患者的歧视，导致患者及其家属具有较严重的心理障碍。缓释制剂的开发，不但可以稳定人体血药浓度，减少副作用，还能够大幅提高患者依从性、隐私性，从而获得更好的治疗效果。

2、布立西坦(brivaracetam，又名布瓦西坦)，化学名称为(2s)-2-[(4r)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。具体化学结构式如下：

3、

4、布立西坦属于西坦类的衍生物，与左乙拉西坦具有相似的抗癫痫作用，二者可以与突触囊泡蛋白2a(sv2a)结合影响突触功能，还能够对神经元电压依赖性钠离子通道产生抑制作用，使痫性放电的持续时间和频率降低。相较左乙拉西坦，布立西坦与突触sv2a的亲和力更高，在高频兴奋状态下(如癫痫发作时)的布立西坦突触抑制能力比左乙拉西坦强100倍，有望成为继左乙拉西坦后又一重磅抗癫痫药物。

5、目前上市的布立西坦剂型(口服片剂、口服溶液剂、静脉注射剂)均为速释制剂，在fda说明书中，16岁及以上的成人单药或辅助治疗的推荐起始剂量为50mg，每日两次。根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可调整至25mg或100mg每日两次，均需多次给药。

6、通过制备缓释剂型，能够减少给药次数，提高患者依从性。

7、专利cn102046153a中公开了一种涉及了布立西坦延长释药的制剂。该制剂的缓释作用主要通过采用湿法制粒工艺，以及微晶纤维素和羟丙甲纤维素的协同作用控制释放。至今未见采用该工艺的产品上市。

8、专利cn202010262862a公开了一种布立西坦控释制剂的制备方法，采用单室渗透泵系统控制药物释放，其制备工艺较为复杂，且包含释药孔，对工艺精度要求较高。

9、与其他剂型相比，片剂具有良好的稳定性，且易于携带、运输，但也存在患者吞咽困难等风险。微片是解决以上问题较为理想的剂型之一，微片作为一种新型给药系统，一般为多单元型制剂，直径通常≤3mm，具有易吞服、剂量准确、可灵活调整剂量等优点。

10、与常规片剂相比，微片属于剂量分散性制剂，可在胃肠道内均匀分散，药物的吸收率在个体内及个体间的差异较小。微片的生产工艺包括粉末直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片等，可根据产品的特点，结合拟定的处方，开展实验对生产工艺进行优选。微片可填充于胶囊中或灌装于袋、瓶内，根据需要可配置计数器以准确计量给药的微片数量。根据临床用药需求，微片也可开发成速释、缓释、肠溶微片等。

技术实现思路

1、为了至少克服上述现有技术存在的问题之一，本发明的目的在于提供一种布立西坦缓释微片及其制备方法。

2、为了实现上述目的，本发明的第一个方面提供一种布立西坦缓释微片。

3、为克服现有的布立西坦制剂需多次给药、缓释工艺较复杂且难满足儿童和吞咽困难患者的服药需求等缺陷，本发明提供了一种采用粉末直压工艺制备的布立西坦缓释微片。该缓释微片，能够延长药物在人体内释药时间，且制备工艺简单，生产周期短，成本低，还能克服患者的一些用药障碍，提高服药的顺应性。

4、具体而言，本发明所采取的技术方案是：

5、一种布立西坦缓释微片，包括片芯和包衣；

6、所述片芯包括布立西坦、混合凝胶骨架材料、填充剂、助流剂和润滑剂；

7、所述包衣包括缓释包衣材料；

8、其中，所述混合凝胶骨架材料包括至少两种不同亲水凝胶骨架材料或一种亲水凝胶骨架材料与一种不溶性骨架材料组合。

9、本发明的目的在于提供一种布立西坦缓释微片，通过采用两种不同的亲水凝胶骨架材料组合或一种亲水凝胶骨架材料与一种不溶性骨架材料组合的混合骨架材料制备片芯，同时进行缓释包衣的方式，延长了药物体内释放时间，达到了每日口服一次的效果。

10、根据本发明的一种优选的实施方式，所述的亲水凝胶骨架材料，可以选自羟丙甲纤维素(优选k15m、k100m)、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚氧化乙烯、海藻酸钠或黄原胶中的一种或多种。

11、根据本发明的一种优选的实施方式，所述的不溶性骨架材料，可以选自聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物(sr)、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯或聚氯乙稀中的一种或多种。

12、根据本发明的一种优选的实施方式，所述的填充剂优选乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种，优选乳糖。

13、根据本发明的一种优选的实施方式，所述的助流剂可选自胶态二氧化硅、二氧化硅中的一种或多种，优选胶态二氧化硅。

14、根据本发明的一种优选的实施方式，所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

15、根据本发明的一种优选的实施方式，按质量百分数计，所述片芯中，活性成分布立西坦的用量为6～40％，优选15～30％。

16、根据本发明的一种优选的实施方式，按质量百分数计，所述片芯中，混合凝胶骨架缓释材料的用量为15～83％，优选29～66％；

17、根据本发明的一种优选的实施方式，按质量百分数计，所述片芯中，当所述混合凝胶骨架材料由一种亲水凝胶骨架材料与一种不溶性骨架材料组成时，所述亲水凝胶骨架缓释材料的用量为5～43％，优选15～38％；所述不溶性骨架材料的用量为10～40％，优选14～30％。

18、根据本发明的一种优选的实施方式，按质量百分数计，所述片芯中，填充剂的用量为10～60％，优选15～50％。

19、根据本发明的一种优选的实施方式，按质量百分数计，所述片芯中，助流剂的用量为0.1～2％，优选0.5～1.5％。

20、根据本发明的一种优选的实施方式，按质量百分数计，所述片芯中，润滑剂的用量为0.1～2％，优选0.3～0.8％。

21、根据本发明的一种优选的实施方式，所述包衣质量为片芯质量的5％～15％。

22、本发明的第一个方面在于提供所述布立西坦缓释微片的制备方法，包括如下步骤：

23、(1)将上述配方中各组分称重；

24、(2)将布立西坦、混合凝胶骨架材料、填充剂预混；

25、(3)将得到的预混物料与助流剂、润滑剂总混；

26、(4)将总混后的物料压片；

27、(5)采用缓释包衣材料进行包衣。

28、根据本发明的一种优选的实施方式，微片优选直径为2～3mm，高度1.5～4mm的圆柱形空间形状。

29、根据本发明的一种优选的实施方式，所述微片的高度与直径可根据需要进行选择；优选地，高度与直径比为0.8～1.2，更优选0.9～1.1。

30、根据本发明的一种优选的实施方式，压片制得的素片硬度为10～40n。

31、根据本发明的一种优选的实施方式，所述包衣是将缓释包衣材料制成包衣溶液，所述包衣溶液中缓释包衣材料的质量比为5-15％。

32、根据本发明的一种优选的实施方式，所述包衣溶液中还包括增塑剂，增塑剂的用量为缓释包衣材料的20～25％。

33、根据本发明的一种优选的实施方式，包衣所用包衣锅锅体转速5～15rpm，进风温度50～80℃，喷液速度0.5～3ml/min，雾化压力0.1～0.3mpa，雾宽压力0.1～0.4mpa。

34、与现有技术相比，本发明的技术优势在于：

35、(1)本发明的布立西坦缓释微片直径2～3mm、片重6～30mg，满足了儿童、吞咽困难等患者的用药需求，可灵活调整剂量且运输、携带方便。

36、(2)与速释片每日需服用二次相比，缓释微片能够减少患者给药次数，实现一日一次给药，可稳定人体血药浓度，减少头晕、嗜睡等不良反应，提高患者顺应性。

37、(3)本发明采用了两种不同的亲水凝胶骨架材料组合或一种亲水凝胶骨架材料与一种不溶性骨架材料组合的混合骨架材料制备片芯，同时进行缓释包衣的方式制备了布立西坦缓释微片。缓释骨架材料与缓释包衣材料的结合使用，发挥了协同作用，从而达到了较优的缓释效果。同时，本发明意外发现两种不同亲水凝胶骨架材料组合使用的缓释能力优于一种亲水凝胶骨架材料与一种不溶性骨架材料的组合。因此，可优选两种不同的亲水凝胶骨架材料组合制备片芯。

38、(4)本发明的布立西坦缓释微片采用的是粉末直接压片工艺，生产工艺简单且重现性好，节约了生产时间和成本，易于放大生产。