靶向肝癌衍生生长因子相关蛋白2的化合物的活性及其应用

本发明属于生物医药，具体涉及靶向肝癌衍生生长因子相关蛋白2的化合物的活性及其应用。

背景技术：

1、神经胶质瘤是一种起源于中枢神经系统中胶质细胞的肿瘤，在国内是一种较为常见的颅内肿瘤。脑胶质瘤年发病率为3-6.4/10万，在所有中枢神经系统肿瘤中，脑胶质瘤约占23.3％的比例，在恶性肿瘤中，脑胶质瘤占比尤为显著，占据恶性中枢神经系统肿瘤的约78.3％。dna损伤修复与神经胶质瘤的发生和发展有着密切的关系。正常情况下，人体有一套精密的dna损伤修复系统，当dna遭受外界环境因素(如紫外线、化学物质、放射线等)或内部代谢过程中产生的自发性损伤时，这套系统能够识别并修复dna损伤，从而维持基因组稳定性，防止细胞向恶性转化。但是，肿瘤细胞也可通过增强dna损伤修复途径(如碱基切除修复、错配修复等)增加细胞存活率。组蛋白甲基化是表观遗传调控的重要机制之一，它在dna损伤检测、信号传导以及随后的修复过程中发挥着至关重要的作用。作为一种含pwwp结构域的蛋白，肝癌衍生生长因子相关蛋白2(hdgfrp2)通过pwwp结构域可与转录沉默染色质特有的组蛋白甲基化标记(如h3k36me3、h3k79me3等)结合，进而将同源重组修复机制招募到受损的沉默基因上。消耗hdgfrp2能显著抑制白血病细胞系和弥漫性内生性桥脑胶质瘤(dipg)的增殖和肿瘤发生(非专利文献1、2)。hdgfrp2的pwwp结构域对神经胶质瘤的发生发展至关重要(非专利文献3、4)。因此，寻找到能够与hdgfrp2的pwwp结构域结合的化合物，开发新的神经胶质瘤治疗策略是我们一直努力的方向。

2、非专利文献

3、非专利文献1：yu jr,leroy g,bready d,et al.the h3k36me2writer-readerdependency in h3k27m-dipg[j].sci adv.2021.7(29).

4、非专利文献2：van belle s,el ashkar s,k,et al.unlike itsparalog ledgf/p75,hrp-2is dispensable for mll-r leukemogenesis but importantfor leukemic cell survival[j].cells.2021.10(1).

5、非专利文献3：an s,camarillo jm,huang ty,et al.histone tail analysisreveals h3k36me2 and h4k16ac as epigenetic signatures of diffuse intrinsicpontine glioma[j].j exp clin cancer res.2020.39(1):261.

6、非专利文献4：leroy g,oksuz o,descostes n,et al.ledgf and hdgf2 relievethe nucleosome-induced barrier to transcription in differentiated cells[j].sci adv.2019.5(10):eaay3068.

技术实现思路

1、发明要解决的课题

2、本发明是鉴于上述的现有技术而完成的。其目的在于提供靶向肝癌衍生生长因子相关蛋白2的化合物的活性及其应用。

3、用于解决课题的手段

4、本发明人为了解决上述问题，进行了深入研究，其结果发现瓦伦尼克林(varenicline)和4-(4-溴-1h-吡唑-3-基)吡啶(缩写为bpp)可结合hdgfrp2的pwwp结构域(以下有时简称为hdgfrp2 pwwp)，由此完成了本发明。瓦伦尼克林是一种α4β2烟碱乙酰胆碱受体选择性部分激动剂，对α4β2神经元烟碱乙酰胆碱受体具有高度亲和力，能够选择性与之结合，阻断烟碱激活α4β2受体的作用，从而阻断了反复吸烟后成瘾的中枢性机制，临床上用于戒烟的治疗。bpp是hdgfrp2的首个微摩尔量级活性的抑制剂。基于上述发现，本发明还能够通过瓦伦尼克林或bpp确定(包括筛选、选择、判断、评估等)与hdgfrp2具有结合活性的化合物，例如可以通过将待测化合物在瓦伦尼克林或bpp存在下与hdgfrp2接触，测定上述化合物是否与瓦伦尼克林或bpp竞争性结合hdgfrp2的pwwp结构域，如果存在竞争性结合，则可以将上述化合物确定为与hdgfrp2具有结合活性的化合物。进而，本发明可以提供用于确定(包括筛选、选择、判断、评估等)与hdgfrp2具有结合活性的化合物的试剂盒，其可以包括1)瓦伦尼克林或bpp，以及任选的2)用于测定竞争性结合活性的试剂(如缓冲剂等)和/或装置等。本发明还可以包括瓦伦尼克林或bpp用于确定(包括筛选、选择、判断、评估等)化合物是否具有hdgfrp2结合活性的用途。

5、具体地，本发明涉及以下几个方面：

6、1.靶向肝癌衍生生长因子相关蛋白2(hdgfrp2)的化合物在制备用于抑制神经胶质瘤的药物中的用途，其中前述化合物选自瓦伦尼克林或4-(4-溴-1h-吡唑-3-基)吡啶(bpp)。

7、2.根据项1所述的用途，其中前述瓦伦尼克林与前述hdgfrp2的pwwp结构域相互作用的平衡解离常数为250μm。

8、3.根据项2所述的用途，其中前述瓦伦尼克林结合在前述hdgfrp2的pwwp结构域的芳香笼口袋处。

9、4.根据项3所述的用途，其中前述瓦伦尼克林与前述芳香笼口袋处的e49、w21、f44残基相互作用。

10、5.根据项1所述的用途，其中前述bpp与前述hdgfrp2的pwwp结构域相互作用的平衡解离常数为7μm。

11、6.根据项5所述的用途，其中前述bpp结合在前述hdgfrp2的pwwp结构域的芳香笼口袋处。

12、7.根据项6所述的用途，其中前述bpp与前述芳香笼口袋处的e49、w21、f44、y18、m15、p19残基相互作用。

13、8.根据项1所述的用途，其中前述hdgfrp2的同源蛋白为psip1，前述bpp与前述psip1的pwwp结构域相互作用的平衡解离常数为27μm。

14、9.根据项8所述的用途，其中前述bpp结合在前述psip1的pwwp结构域的芳香笼口袋处。

15、10.确定与肝癌衍生生长因子相关蛋白2(hdgfrp2)具有结合活性的化合物的方法，其包括将前述化合物在瓦伦尼克林或4-(4-溴-1h-吡唑-3-基)吡啶(bpp)存在下与前述hdgfrp2接触，并测定前述化合物是否与瓦伦尼克林或4-(4-溴-1h-吡唑-3-基)吡啶(bpp)竞争性结合前述hdgfrp2的pwwp结构域。

16、发明效果

17、根据本发明，瓦伦尼克林和4-(4-溴-1h-吡唑-3-基)吡啶(缩写为bpp)可以靶向hdgfrp2而抑制神经胶质瘤。