特异性靶向GLP-1R的放射性标记物、其前体化合物、制法及应用

本发明属于核医学，具体涉及特异性靶向glp-1r的放射性标记物、其前体化合物、制法及应用。

背景技术：

1、胰高血糖素样肽-1(glp-1)是一种主要由肠道l细胞所产生的激素，属于肠促胰素，由30个氨基酸构成的肽类结构。它的主要作用是促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素分泌和延缓胃肠排空。在近期的研究中还发现glp-l/glp-1r间的相互作用可以刺激胰腺β细胞增殖分化。glp-1与胰岛细胞表面的特异性受体glp-1r相结合可参与2型糖尿病的治疗。

2、研究表明glp-1r在正常组织中主要分布在胃肠道的胰岛细胞(胰腺β细胞)、腺泡、神经垂体和十二指肠brunner's腺体等组织。同时多种肿瘤组织中也有该受体表达，以胰岛素瘤、胃泌素瘤、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌等为主，其中以良性胰岛素瘤表达水平最高。

3、良性胰岛素瘤因体积小(1-2cm)、缺乏对比度、以及运动伪影干扰等很难用传统的影像手段检测；而内窥镜超声(eus)及动脉内钙刺激和静脉采样(asvs)等方法尽管有较高的敏感性(65％～100％)，但都是侵入性的。在良性胰岛素瘤中发现了显著的glp-1r表达，发生率和表达水平均较高。此外，胰腺β细胞中的glp-1r密度比胰岛素瘤中低约6倍，从而能产生良好的靶与非靶对比度，利于成像。

4、但人体内天然的glp-1半衰期很短，不到2min，因其体内二肽基肽酶-iv(dpp-iv)可将其快速的降解灭活，限制了它发挥应有的效用。利用短半衰期核素标记天然glp-1分子，难以在短时间内获得优质的显像效果。基于以上背景，本发明合成一种特异性靶向glp-1r的分子探针，其结构更加多元化，对dpp-iv的降解更具抵抗力，增强药物稳定性，且与人体天然glp-1序列同源性为94％，易于标记、体内外稳定性佳、生物安全性高，具有广阔的应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于，提供式ⅰ～ⅳ所示的特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物，将其进行核素标记后，能作为特异性靶向glp-1r的分子探针。

2、本发明的目的之二在于，提供式ⅰ～ⅳ所示的特异性靶向glp-1r的放射性标记物，该放射性标记物作为特异性靶向glp-1r的分子探针使用，具有较高的放射化学产率与放射化学纯度、水溶性高、室温下体内/外稳定性好，在正常小鼠中的体内分布及荷瘤鼠显像中都显示出优良生物学性质，可应用于包括胰岛素瘤在内的多种肿瘤诊疗。

3、本发明的目的之三在于，提供式ⅰ～ⅳ所示特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物的制备方法。

4、本发明的目的之四在于，提供式ⅰ～ⅳ所示特异性靶向glp-1r的放射性标记物的制备方法。

5、本发明的目的之五在于，提供式ⅰ～ⅳ所示特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物的应用。

6、本发明的目的之六在于，提供式ⅰ～ⅳ所示特异性靶向glp-1r的放射性标记物的应用。

7、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

8、本发明提供的一种特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物或其盐，其结构如式ⅰ～ⅳ所示：

9、

10、

11、其中m为配位基团，其结构如下式ⅴ～ⅶ所示：

12、

13、本发明公开的特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐，在上述的前体化合物或其盐的m配位基团上连接放射性核素，连接核素后的m配位基团如下所示：

14、

15、其中a为放射性核素。

16、本发明的部分实施方案中，放射性核素包括68ga、99mtc、111in、89zr、177lu、225ac、90y、64cu、211at中的任意一种。

17、本发明的部分实施方案中，其放射化学纯度大于等于95％。

18、本发明提供的的特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：先采用标准的fmoc化学方法合成多肽并连接m配位基团(式ⅴ～ⅶ)再进行多肽的裂解和纯化。

19、本发明提供的特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐的制备方法，包括：将前体化合物与放射性核素盐溶液反应，得到放射性标记物。

20、本发明提供的式ⅰ～ⅳ所示的特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物或其盐在制备肿瘤显像或/和治疗肿瘤或/和对肿瘤病人诊断、分期或疗效评估的药物中的应用；优选地，所述肿瘤包括胰岛素瘤。

21、本发明提供的特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐在制备肿瘤显像或/和治疗肿瘤或/和对肿瘤病人诊断、分期或疗效评估的药物中的应用；优选地，所述肿瘤包括胰岛素瘤。

22、本发明中英文缩写对应的中文名称为：

23、meoh：甲醇

24、dmf：二甲基甲酰胺

25、tis：三异丙基硅烷

26、tfa：三氟乙酸

27、hatu：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯

28、diea：n,n-二异丙基乙胺

29、dcm：二氯甲烷

30、dcc：n,n′-二环己基碳二亚胺

31、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

32、本发明的式ⅰ～ⅳ所示的高特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物与人体天然glp-1序列的同源性更高，其生理活性得到更大程度地保留，非同源所致副作用更小。动物实验显示，式ⅰ～ⅳ所示的高特异性靶向glp-1r的放射性标记物在正常小鼠中的体内分布及荷瘤鼠显像中都显示出优良生物学性质，可应用于包括胰岛素瘤在内的多种肿瘤诊疗，精准靶向目标。且病灶靶与非靶比值高，有潜在的治疗价值，利于临床诊疗一体化，具有广阔的应用前景。

33、本发明的高特异性靶向glp-1r的分子探针，制备方法简便稳定，具有较高的放射化学产率与放射化学纯度、水溶性高、室温下体内/外稳定性好，利于临床推广应用。

技术特征：

1.一种特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物或其盐，其特征在于，其结构如式ⅰ～ⅳ中任意一个所示：

2.一种特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐，其特征在于，在权利要求1所述的前体化合物或其盐的m配位基团上连接放射性核素，连接核素后的m配位基团如下所示：

3.根据权利要求2所述的特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐，其特征在于，放射性核素包括68ga、99mtc、111in、89zr、177lu、225ac、90y、64cu、211at中的任意一种。

4.根据权利要求2或3所述的特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐，其特征在于，其放射化学纯度大于等于95％。

5.根据权利要求1所述的特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：先采用标准的fmoc化学方法合成多肽并连接m配位基团，再进行多肽的裂解和纯化。

6.根据权利要求2-4任意一项所述的特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐的制备方法，其特征在于，将所述前体化合物与放射性核素盐溶液反应，得到放射性核素标记的物。

7.权利要求1所述的特异性靶向glp-1r的放射性标记物的前体化合物或其盐在制备肿瘤显像或/和治疗肿瘤或/和对肿瘤病人诊断、分期或疗效评估的药物中的应用；优选地，所述肿瘤包括胰岛素瘤。

8.权利要求2-4任意一项所述的特异性靶向glp-1r的放射性标记物或其盐在制备肿瘤显像或/和治疗肿瘤或/和对肿瘤病人诊断、分期或疗效评估的药物中的应用；优选地，所述肿瘤包括胰岛素瘤。

技术总结本发明公开了特异性靶向GLP‑1R的放射性标记物、其前体化合物、制法及应用，属于核医学技术领域。本发明的前体化合物或其盐结构如式Ⅰ～Ⅳ所示。本发明提供的特异性靶向GLP‑1R的放射性标记物、的前体化合物或其盐在制备显像或/和治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤包括胰岛素瘤。本发明的前体化合物与人体天然GLP‑1序列同源性高，生理活性得到更大程度地保留，非同源所致副作用更小，可应用于包括胰岛素瘤在内的多种肿瘤诊疗，精准靶向目标。且病灶靶与非靶比值高，有潜在的治疗价值，利于临床诊疗一体化，具有广阔的应用前景。技术研发人员：陈跃,王语笛,冯悦,赵岩,杨健,陈赞,谢阳,王力,蔡亮,丁浩源,朱艳,刘会攀,徐婷婷,彭登塞受保护的技术使用者：西南医科大学附属医院技术研发日：技术公布日：2024/8/1