舒必利的精制方法与流程

本申请涉及医药，具体为一种舒必利的精制方法。

背景技术：

1、舒必利的化学结构式如下式：舒必利化学名为n-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)苯甲酰胺，由delagrange公司开发(现为赛诺菲)，是一种drds拮抗剂，用于治疗精神分裂症、抑郁、呕吐、十二指肠溃疡和胃溃疡。1973年首次在日本批准上市，1987年在国内批准上市。

2、舒必利的结构式中四氢吡咯环上的n具有较高的活泼性，容易被氧化，产生氧化杂质,药典命名为杂质f，化学名称为1-乙基-2-((2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-氧化物，化学结构式如下式，所以舒必利在使用、储存、精制等过程中容易出现氧化杂质升高的问题，该杂质是一个已知的对产品质量有明显影响的物质。

3、中国专利申请cn112441960b公开了一种舒必利的精制工艺，将得到的舒必利粗品和混合溶剂(乙醇、异丙醇和丙酮按体积比1～2:1：0.3～0.5混合得混合溶剂)按质量比1：5倍投入反应釜，在搅拌条件下缓慢升温至70℃，搅拌后加入舒必利粗品和混合溶剂总质量的1％活性炭，搅拌脱色20min，过滤，将滤液加入到结晶釜内，慢慢冷却至20℃以下析出结晶1h，甩滤，用纯化水洗涤至滤水近中性，用混合溶剂漂洗一次，甩干后放入真空干燥箱中，在75℃，真空度≤-0.08mpa条件下真空干燥5h，干燥后得到舒必利精品。该方案使用的溶剂为多种溶剂的混合溶剂，溶剂体系非常复杂，溶剂使用后无法回收，不利于环境保护和成本控制。

4、中国专利申请cn108341765a公开了一种舒必利的精制工艺，向11g粗品中加入110g无水乙醇，在温度82℃回流6min，降温至0℃，过滤，加入l05g浓度为81wt％乙醇溶液，在温度82℃回流2min，加入2.3g活化竹炭继续回流11min，超声处理12min，超声频率为21khz，过滤，析晶，真空干燥，干燥温度为51℃，真空度为0.012mpa，得到高纯舒必利。该方案使用乙醇水进行了2次精制，同时使用了超声波作为辅助手段，工艺非常复杂，产业化实施难度大，不具备工业化放大的可行性。

5、综上现有技术工艺均存在一定的缺陷，同时研究人员发现舒必利粗品在上述技术方案的溶剂体系下结晶过程中会出现氧化杂质增加的问题，且精制工艺对氧化杂质的去处效果很差，研究人员使用上述两种方案对舒必利进行精制，不仅不能提升产品质量，产品反而会因为精制导致氧化杂质增大，舒必利精品有质量变差的风险。

6、申请内容

7、本申请的目的在于提供一种舒必利的精制方法,以解决上述背景技术中的问题。

8、为实现上述目的，本申请提供如下技术方案：舒必利的精制方法，步骤如下：

9、步骤一：将舒必利粗品和还原剂加入醇类溶剂和水的混合溶剂中，升温搅拌至反应液溶清；

10、步骤二：将步骤一得到的反应液降温至10-20℃，保温搅拌0.5-1.5小时；

11、步骤三：步骤二得到的反应液过滤并干燥得舒必利精品。

12、本舒必利的精制方法相比现有技术不仅工艺更加简单，且收率高，适合工业化生产，而且可以降低舒必利中氧化杂质含量，提高产品质量。

13、优选的，步骤一中醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

14、优选的，步骤一中醇类溶剂为乙醇。

15、优选的，步骤一中还原剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠或保险粉。

16、优选的，步骤一中还原剂为亚硫酸钠。

17、优选的，还原剂与舒必利粗品摩尔比为0.03-0.10:1.0。

18、优选的，还原剂与舒必利粗品摩尔比为0.05:1.0。

19、优选的，步骤一中醇类溶剂的加入量为舒必利粗品重量的4.0-6.0倍。

20、优选的，步骤一中醇类溶剂的加入量为舒必利粗品重量的5.0倍。

21、优选的，步骤一中水的加入量为舒必利粗品重量的0.5-1.5倍。

22、优选的，步骤一中水的加入量为舒必利粗品重量的1.0倍。

23、优选的，步骤一中升温的温度范围为65-80℃。

24、优选的，步骤一中升温的温度范围为70-75℃。

25、与现有技术相比，本申请的有益效果是：

26、1、本舒必利的精制方法相比现有技术不仅工艺更加简单，且收率高，适合工业化生产；

27、2、本舒必利的精制方法可以降低舒必利中氧化杂质含量，提高产品质量。

技术实现思路

技术特征：

1.一种舒必利的精制方法，其特征在于，步骤如下：

2.根据权利要求1所述的舒必利的精制方法，其特征在于，步骤一中醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

3.根据权利要求1或2所述的舒必利的精制方法，其特征在于，步骤一中还原剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠或保险粉。

4.根据权利要求3所述的舒必利的精制方法，其特征在于，还原剂与舒必利粗品摩尔比为0.03-0.10:1.0。

5.根据权利要求1所述的舒必利的精制方法，其特征在于，步骤一中醇类溶剂的加入量为舒必利粗品重量的4.0-6.0倍。

6.根据权利要求1所述的舒必利的精制方法，其特征在于，步骤一中水的加入量为舒必利粗品重量的0.5-1.5倍。

7.根据权利要求1所述的舒必利的精制方法，其特征在于，步骤一中升温的温度范围为65-80℃。

技术总结本申请公开了一种舒必利的精制方法，步骤如下：步骤一：将舒必利粗品和还原剂加入醇类溶剂和水的混合溶剂中，升温搅拌至反应液溶清；步骤二：将步骤一得到的反应液降温至10‑20℃，保温搅拌0.5‑1.5小时；步骤三：步骤二得到的反应液过滤并干燥得舒必利精品，本舒必利的精制方法相比现有技术不仅工艺更加简单，且收率高，适合工业化生产，而且可以降低舒必利中氧化杂质含量，提高产品质量。技术研发人员：赵胤,符含月,程旭阳,余奎,张文灵,王鹏,刘国杰受保护的技术使用者：杭州国瑞生物科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/20