治疗神经系统障碍的方法与流程

背景技术：

1、神经系统障碍现在是世界上残疾的主要根源。帕金森病(pd)是一种影响运动的进行性神经退行性障碍。帕金森病是最常见的运动障碍，并且是发展最快的神经系统障碍。在2016年，全球帕金森病患病人数为6,062,893人，具有320万失能调整生命年(daly)，并且死亡人数为211,296人。这显著高于1990年报告的患病率，当时全球pd人口为250万。在2017年，美国估计有100万个体被诊断患有帕金森病。随着人口老龄化，预计pd诊断将进一步大幅增加。仅在美国，在2037年预计pd患病人数将超过160万。

2、在pd中纹状体多巴胺(da)丧失引起的运动症状通常用左旋多巴(l-dopa)治疗来治疗。长期左旋多巴疗法导致称为左旋多巴诱导的运动障碍(lid)的异常不自主运动的发展。目前用于lid的治疗选择是有限的并且具有许多副作用。需要治疗运动障碍(包括帕金森病患者的lid)的新方法。

3、本公开文本提供了治疗神经系统障碍诸如运动障碍(包括lid)的方法。

技术实现思路

1、在实施方案中，本公开文本提供了治疗有需要的患者的神经系统障碍的方法，所述方法包括施用：

2、(a)治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，以及

3、(b)治疗有效量的弗斯特罗定或其药学上可接受的盐。

4、在实施方案中，所述神经系统障碍是运动障碍。

5、在实施方案中，所述运动障碍是左旋多巴诱导的运动障碍。

6、在实施方案中，所述患者被诊断患有帕金森病。

7、在实施方案中，所述患者正在接受精神分裂症治疗。

8、在实施方案中，所述神经系统障碍是阿尔茨海默病精神病、帕金森病精神病、痴呆相关精神病、路易体痴呆、精神分裂症(急性和维持性)、短暂精神病性障碍或急性谵妄。

9、在实施方案中，将约5mg至约800mg的化合物1或其药学上可接受的盐施用于所述患者。在实施方案中，将约20mg至约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐施用于所述患者。在实施方案中，将约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐施用于所述患者。

10、在实施方案中，所述施用提供了化合物1的治疗有效稳态血浆浓度。在实施方案中，化合物1的所述治疗有效稳态血浆浓度是约100ng/ml至2500ng/ml。在实施方案中，化合物1的所述治疗有效稳态血浆浓度是约600ng/ml。

11、在实施方案中，将所述化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。在实施方案中，将所述化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。在实施方案中，将所述化合物1或其药学上可接受的盐每天施用三次。

12、在实施方案中，将约1mg至约50mg的弗斯特罗定或其药学上可接受的盐施用于所述患者。在实施方案中，施用约8mg的弗斯特罗定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，施用约24mg的弗斯特罗定或其药学上可接受的盐。

13、在实施方案中，所述施用提供了(r)-5-羟甲基托特罗定的治疗有效稳态血浆浓度(即，足以减少与化合物1的施用相关的外周副作用的量)。在实施方案中，弗斯特罗定的治疗有效稳态血浆浓度是约5ng/ml至约30ng/ml。

14、在实施方案中，将所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐每天施用一次。在实施方案中，将所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐每天施用两次。在实施方案中，将所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐每天施用三次。

15、在实施方案中，将所述化合物1和所述弗斯特罗定在单独的药物组合物中施用。

16、在实施方案中，口服施用所述化合物1和所述弗斯特罗定。

17、在实施方案中，在给所述患者施用所述弗斯特罗定之后至少1小时，向所述患者施用所述化合物1。

18、在实施方案中，所述施用提供了约10:1至约1000:1的化合物1与(r)-5-羟甲基托特罗定血浆浓度比率。在实施方案中，所述施用提供了100:1的化合物1与(r)-5-羟甲基托特罗定血浆浓度比率。

19、在实施方案中，选择弗斯特罗定的剂量和施用时间表以减少向所述患者施用化合物1的外周副作用。

1.一种治疗有需要的患者的运动障碍的方法，所述方法包括施用：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述运动障碍是左旋多巴诱导的运动障碍。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断患有帕金森病。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中将约5mg至约800mg的化合物1或其药学上可接受的盐施用于所述患者。

5.根据权利要求4所述的方法，其中将约20mg至约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐施用于所述患者。

6.根据权利要求4所述的方法，其中将约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐施用于所述患者。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述施用提供化合物1的治疗有效稳态血浆浓度。

8.根据权利要求7所述的方法，其中化合物1的所述治疗有效稳态血浆浓度为约100ng/ml至约2500ng/ml。

9.根据权利要求7所述的方法，其中化合物1的所述治疗有效稳态血浆浓度为约600ng/ml。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中将约1mg至约50mg的弗斯特罗定或其药学上可接受的盐施用于所述患者。

11.根据权利要求10所述的方法，其中施用约8mg的弗斯特罗定或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求10所述的方法，其中施用约24mg的弗斯特罗定或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述施用提供(r)-5-羟甲基托特罗定的治疗有效稳态血浆浓度(即，足以减少与化合物1的施用相关的外周副作用的量)。

14.根据权利要求13所述的方法，其中(r)-5-羟甲基托特罗定的所述治疗有效稳态血浆浓度为约5ng/ml至约30ng/ml。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中将所述化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。

16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中将所述化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。

17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中将所述化合物1或其药学上可接受的盐每天施用三次。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中将所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐每天施用一次。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中将所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐每天施用两次。

20.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中将所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐每天施用三次。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中将所述化合物1和弗斯特罗定在单独的药物组合物中施用。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中口服施用所述化合物1和弗斯特罗定。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中将所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐在延长释放组合物中施用。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中在向所述患者施用所述弗斯特罗定之后至少一小时，向所述患者施用所述化合物1。

25.根据权利要求24所述的方法，其中在向所述患者施用所述弗斯特罗定之后约四小时，向所述患者施用所述化合物1。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述施用提供约10:1至约1000:1的化合物1与(r)-5-羟甲基托特罗定血浆浓度比率。

27.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述施用提供约100:1的化合物1与(r)-5-羟甲基托特罗定血浆浓度比率。

28.根据权利要求1-23或26-27中任一项所述的方法，其中将所述化合物1和所述弗斯特罗定在相同的药物组合物中施用。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述化合物1包括下式的盐酸盐：

30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述弗斯特罗定或其药学上可接受的盐包括弗斯特罗定富马酸盐。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中选择弗斯特罗定的剂量和施用时间表以减少向所述患者施用化合物1的外周副作用。