抑制RAS的方法与流程

背景技术：

1、癌症仍是对人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年影响近130万新患者，并且是仅次于心脏病的第二大死亡原因，大约占死亡人数的1/4。

2、文献中已充分确立，ras蛋白(kras、hras和nras)在多种人类癌症中起至关重要的作用，并且因此是抗癌疗法的适当靶标。实际上，在美国，所有人类癌症中有大约30％是由ras蛋白突变引起，所述癌症中有许多是致命的。由活化突变、过表达或上游活化引起的ras蛋白失调在人类肿瘤中较为常见，并且在人类癌症中常常发现ras的活化突变。ras在gdp结合“关闭”与gtp结合“开启”状态之间转换。状态之间的转换由使ras载有gtp的鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)蛋白(例如sos1)与水解gtp并由此使ras失活的gtp酶活化蛋白(gap)(例如nf1)之间的相互作用来促进。另外，含sh2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(shp2)与受体信号传导器缔合并在rtk活化后变得具有活性，并且然后促进ras活化。ras蛋白突变可将蛋白质锁定为“开启”状态，从而产生组成型活性信号通路，这导致细胞生长不受控制。例如，在ras蛋白中密码子12处的活化突变通过抑制gap依赖性和固有gtp水解速率，明显使ras突变蛋白群体偏向“开启”(gtp结合)状态(ras(on))，导致致癌性mapk信号传导来起作用。值得注意的是，ras对gtp表现出皮摩尔浓度的亲和力，使得ras即便是在低浓度的此核苷酸存在下也能够活化。在ras密码子13(例如g13d)和61(例如q61k)处的突变也引起一些癌症的致癌活性。

3、ras“关闭”形式(ras(off))的首创共价抑制剂在具有ras致癌性突变的癌症患者中已展示出有希望的抗肿瘤活性。此外，尽管对ras通路的治疗性抑制通常最初有效，但最终可能证明是无效的，因为例如其可经由多种机制导致ras通路信号传导过度活化，所述机制包括例如经由缓解在这些通路中天然运行的负反馈机制使所述通路再活化；或者其可导致对ras(off)抑制剂的抗性。导致对此类抑制剂产生抗性的突变已有报道(tanaka等人,clinical acquired resistance to krasg12c inhibition through a novel krasswitch-ii pocket mutation and polyclonal alterations converging on ras-mapkreactivation,cancer discovery，2021年4月6日.doi:10.1158/2159-8290.cd-21-0365；awad等人,mechanisms of acquired resistance to krasg12c inhibition in cancer，2021年aacr年会，2021年4月10日)。因此，最初对此类抑制剂敏感的细胞可能变得具有抗性。因此，需要有效地抑制ras(off)抑制剂不成功或可能不成功的癌症患者(包括未接受ras(off)疗法的患者)的ras通路信号传导的方法。

技术实现思路

1、本公开提供了用于抑制ras和用于治疗癌症的方法。本发明人观察到，经ras(off)抑制剂治疗的癌细胞可能产生抗性，例如经由获取一个或多个使ras(off)抑制剂不太有效或无效的突变。本公开至少部分地基于以下观察结果：对ras(off)抑制剂治疗有抗性的一些癌症对ras(on)抑制剂治疗仍有反应。因此，在癌症对ras(off)抑制剂治疗有抗性的情形下，向患有癌症的受试者施用ras(on)抑制剂可减缓或停止致癌信号传导或疾病进展。另外，施用ras(on)抑制剂(例如与ras(off)抑制剂组合施用)可防止获得一个或多个赋予对ras(off)抑制剂的抗性的ras突变。另外，本文所公开的化合物可为未接受ras(off)疗法的患者提供临床益处。

2、在本文的任何实施方案中，ras(on)抑制剂可为三元复合物ras(on)抑制剂，如所述术语在本文中所定义。

3、经特别考虑，关于本公开的一个实施方案所论述的任何限制可适用于本公开的任何其他实施方案。此外，本公开的任何化合物或组合物可用于本公开的任何方法中，并且本公开的任何方法可用于产生或利用本公开的任何化合物或组合物。

4、编号实施方案

5、1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症包含：

6、(a)为g12c的第一ras突变以及在选自由y96、h95、r68、g13和q61组成的组的位置处的第二ras突变；或

7、(b)在位置g12处的第一ras突变，

8、其中所述癌症对ras(off)抑制剂治疗有抗性，所述方法包括向所述受试者施用ras(on)抑制剂。

9、2.如实施方案1所述的方法，其中所述癌症不包含kras y96d突变。

10、3.如实施方案1所述的方法，其中所述癌症不包含以下突变中的任一者：krasg12d、kras g12v、kras g12c、kras g12r、kras g12a、kras g12s、kras g12f、kras g12l、hras g12s、hras g12d、hras g12c、hras g12v、hras g12a、hras g12n、hras g12r、nrasg12d、nras g12s、nras g12c、nras g12v、nras g12a或nras g12r，或其任何组合。

11、4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述癌症不包含选自由以下组成的组的kras突变：g12camp、g12d、g12r、g12v、g12w、g13d、q61h、r68s、h95d、h95q、h95r和y96c，或其任何组合。

12、5.如实施方案1-4中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用ras(off)抑制剂。

13、6.如实施方案5所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂与所述ras(off)抑制剂同时或依序施用。

14、7.如实施方案5或6所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂与所述ras(off)抑制剂是作为单一制剂或以分开的制剂施用。

15、8.如实施方案6所述的方法，其中：

16、所述ras(off)抑制剂被施用持续第一时间段；并且

17、所述ras(on)抑制剂被施用持续第二时间段，

18、其中所述第一时间段与所述第二时间段不重叠，并且所述第一时间段是在所述第二时间段之前。

19、9.如实施方案6所述的方法，其中：

20、所述ras(off)抑制剂被施用持续第一时间段；并且

21、所述ras(off)抑制剂和所述ras(on)抑制剂被施用持续第二时间段，

22、其中所述第一时间段与所述第二时间段不重叠，并且所述第一时间段是在所述第二时间段之前。

23、10.如实施方案5-9中任一项所述的方法，其中所述受试者的癌症在施用所述ras(off)抑制剂时有进展。

24、11.如实施方案1所述的方法，其中所述癌症包含为g12c的第一ras突变和在位置y96处的第二ras突变。

25、12.如实施方案1或实施方案11所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96c、y96d、y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

26、13.如实施方案1或实施方案11所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96d、y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

27、14.如实施方案1或实施方案11所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96c、y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

28、15.如实施方案1或实施方案11所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

29、16.如实施方案1所述的方法，其中所述癌症包含为g12c的第一ras突变和在位置h95或r68处的第二ras突变。

30、17.如实施方案1或实施方案16所述的方法，其中所述第一ras突变为g12c并且所述第二ras突变是在位置h95处。

31、18.如实施方案1、16或17中任一项所述的方法，其中所述第二ras突变选自由h95d、h95l、h95n、h95p、h95q、h95r和h95y组成的组。

32、19.如实施方案1、16或17中任一项所述的方法，其中所述第二ras突变选自由h95l、h95n、h95p和h95y组成的组。

33、20.如实施方案1或实施方案16所述的方法，其中所述第一ras突变为g12c并且所述第二ras突变是在位置r68处。

34、21.如实施方案1、16或20中任一项所述的方法，其中所述第二突变选自由r68g、r68k、r68m、r68s、r68t和r68w组成的组。

35、22.如实施方案1、16或20中任一项所述的方法，其中所述第二突变选自由r68g、r68k、r68m、r68t和r68w组成的组。

36、23.如实施方案1-4和11-22中任一项所述的方法，其中所述受试者已经ras(off)抑制剂治疗。

37、24.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症包含在ras y96、h95或r68处的氨基酸取代，所述方法包括向所述受试者施用ras(on)抑制剂。

38、25.如实施方案24所述的方法，其中所述癌症包含为g12c的第一ras突变和在位置y96处的第二ras突变。

39、26.如实施方案24或实施方案25所述的方法，其中所述癌症不包含y96d ras突变。

40、27.如实施方案25或实施方案26所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96c、y96d、y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

41、28.如实施方案25或实施方案26所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96d、y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

42、29.如实施方案25或实施方案26所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96c、y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

43、30.如实施方案25或实施方案26所述的方法，其中所述第二ras突变选自由y96f、y96h、y96n和y96s组成的组。

44、31.如实施方案25所述的方法，其中所述癌症包含为g12c的第一ras突变和在位置h95或r68处的第二ras突变。

45、32.如实施方案25或实施方案31所述的方法，其中所述第一ras突变为g12c并且所述第二ras突变是在位置h95处。

46、33.如实施方案25、31或32中任一项所述的方法，其中所述第二ras突变选自由h95d、h95l、h95n、h95p、h95q、h95r和h95y组成的组。

47、34.如实施方案25、31或32中任一项所述的方法，其中所述第二ras突变选自由h95l、h95n、h95p和h95y组成的组。

48、35.如实施方案25或实施方案31所述的方法，其中所述第一ras突变为g12c并且所述第二ras突变是在位置r68处。

49、36.如实施方案25、31或35中任一项所述的方法，其中所述第二突变选自由r68g、r68k、r68m、r68s、r68t和r68w组成的组。

50、37.如实施方案25、31或35中任一项所述的方法，其中所述第二突变选自由r68g、r68k、r68m、r68t和r68w组成的组。

51、38.如实施方案1所述的方法，其中所述第二突变为q61h。

52、39.如实施方案1所述的方法，其中所述第二突变为g13d。

53、40.如实施方案27-39中任一项所述的方法，其中所述受试者已经ras(off)抑制剂治疗。

54、41.如实施方案27-40中任一项所述的方法，其中所述癌症对ras(off)抑制剂治疗具有抗性。

55、42.如实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述受试者的癌症在施用所述ras(off)抑制剂时有进展。

56、43.如实施方案1-42中任一项所述的方法，其中任何ras突变为kras突变。

57、44.如实施方案1-42中任一项所述的方法，其中任何ras突变为nras突变。

58、45.如实施方案1-42中任一项所述的方法，其中任何ras突变为hras突变。

59、46.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症包含选自由以下组成的组的ras突变：g12h、g12i、g12k、g12m、g12n、g12p、g12q、g12t、g12w和g12y，或其组合，所述方法包括向所述受试者施用ras(on)抑制剂。

60、47.如实施方案46所述的方法，其中所述癌症还包含g12c ras突变。

61、48.如实施方案46或47所述的方法，其中所述受试者已经ras(off)抑制剂治疗。

62、49.如实施方案46-48中任一项所述的方法，其中所述癌症对ras(off)抑制剂治疗具有抗性。

63、50.如实施方案48或实施方案49所述的方法，其中所述受试者的癌症在施用所述ras(off)抑制剂时有进展。

64、51.一种抑制细胞中的ras的方法，其中所述ras包含在y96、h95或r68处的氨基酸取代，所述方法包括使所述细胞与ras(on)抑制剂接触。

65、52.一种抑制细胞中的ras的方法，其中所述ras包含在h95或r68处的氨基酸取代，所述方法包括使所述细胞与ras(on)抑制剂接触。

66、53.如实施方案51或实施方案52所述的方法，其中所述细胞是在体外。

67、54.如实施方案51或实施方案52所述的方法，其中所述细胞是在体内。

68、55.如实施方案1-54中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为对rasg12c、g13d或g12d具有选择性的抑制剂。

69、56.如实施方案1-54中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为ras(on)multi抑制剂。

70、57.如实施方案1-56中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为三元复合物ras(on)抑制剂。

71、58.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂选自wo2020132597中所公开的化合物。

72、59.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为式ai化合物：

73、

74、或其药学上可接受的盐，

75、其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非毗邻双键；

76、a为-n(h或ch3)c(o)-(ch2)-，其中氨基氮结合至-ch(r10)-的碳原子；任选地被取代的3元至6元亚环烷基；任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基；任选地被取代的6元亚芳基；或任选地被取代的5元至10元亚杂芳基；

77、b不存在，为-ch(r9)-或>c＝cr9r9'，其中碳结合至-n(r11)c(o)-的羰基碳；任选地被取代的3元至6元亚环烷基；任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基；任选地被取代的6元亚芳基；或5元至6元亚杂芳基；

78、g为任选地被取代的c1-c4亚烷基；任选地被取代的c1-c4亚烯基；任选地被取代的c1-c4亚杂烷基；-c(o)o-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-；-c(o)nh-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-；任选地被取代的c1-c4亚杂烷基；或3元至8元亚杂芳基；

79、l不存在或为接头；

80、w为氢、氰基、s(o)2r'、任选地被取代的氨基、任选地被取代的酰胺基、任选地被取代的c1-c4烷氧基、任选地被取代的c1-c4羟基烷基、任选地被取代的c1-c4氨基烷基、任选地被取代的c1-c4卤代烷基、任选地被取代的c1-c4烷基、任选地被取代的c1-c4胍基烷基、c0-c4烷基任选地取代的3元至11元杂环烷基、任选地被取代的3元至8元环烷基或任选地被取代的3元至8元杂芳基；

81、x1为任选地被取代的c1-c2亚烷基、nr、o或s(o)n；

82、x2为o或nh；

83、x3为n或ch；

84、n为0、1或2；

85、r为氢、氰基、任选地被取代的c1-c4烷基、任选地被取代的c2-c4烯基、任选地被取代的c2-c4炔基、c(o)r'、c(o)or'、c(o)n(r')2、s(o)r'、s(o)2r'或s(o)2n(r')2；

86、每个r'独立地为h或任选地被取代的c1-c4烷基；

87、y1为c、ch或n；

88、y2、y3、y4和y7独立地为c或n；

89、y5为ch、ch2或n；

90、y6为c(o)、ch、ch2或n；

91、r1为氰基、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至6元环烯基、任选地被取代的3元至6元杂环烷基、任选地被取代的6元至10元芳基或任选地被取代的5元至10元杂芳基，或

92、r1和r2与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

93、r2不存在，为氢、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5元或6元杂芳基；

94、r3不存在，或

95、r2和r3与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至8元环烷基或任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

96、r4不存在，为氢、卤素、氰基或任选地被1至3个卤素取代的甲基；

97、r5为氢、任选地被卤素取代的c1-c4烷基、氰基、羟基或c1-c4烷氧基、环丙基或环丁基；

98、r6为氢或甲基；r7为氢、卤素或任选地被取代的c1-c3烷基，或

99、r6和r7与它们所连接的碳原子组合形成任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

100、r8为氢、卤素、羟基、氰基、任选地被取代的c1-c3烷氧基、任选地被取代的c1-c3烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至8元环烷基、任选地被取代的3元至14元杂环烷基、任选地被取代的5元至10元杂芳基或任选地被取代的6元至10元芳基，或

101、r7和r8与它们所连接的碳原子组合形成c＝cr7'r8'；c＝n(oh)、c＝n(o-c1-c3烷基)、c＝o、c＝s、c＝nh、任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

102、r7a和r8a独立地为氢、卤基、任选地被取代的c1-c3烷基，或与它们所连接的碳组合形成羰基；

103、r7'为氢、卤素或任选地被取代的c1-c3烷基；r8'为氢、卤素、羟基、氰基、任选地被取代的c1-c3烷氧基、任选地被取代的c1-c3烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至8元环烷基、任选地被取代的3元至14元杂环烷基、任选地被取代的5元至10元杂芳基或任选地被取代的6元至10元芳基，或

104、r7'和r8'与它们所连接的碳原子组合形成任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

105、r9为氢、f、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基，或

106、r9和l与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

107、r9'为氢或任选地被取代的c1-c6烷基；

108、r10为氢、卤基、羟基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷基；

109、r10a为氢或卤基；

110、r11为氢或c1-c3烷基；

111、r16为氢或c1-c3烷基。

112、60.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂选自表a1或表a2的化合物或其药学上可接受的盐。

113、61.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为式bi化合物：

114、

115、或其药学上可接受的盐，

116、其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非毗邻双键；

117、a为-n(h或ch3)c(o)-(ch2)-，其中氨基氮结合至-ch(r10)-的碳原子；任选地被取代的3元至6元亚环烷基；任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基；任选地被取代的6元亚芳基；或任选地被取代的5元至10元亚杂芳基；

118、b不存在；为-ch(r9)-；>c＝cr9r9'；或>cr9r9'，其中碳结合至-n(r11)c(o)-的羰基碳；任选地被取代的3元至6元亚环烷基；任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基；任选地被取代的6元亚芳基；或5元至6元亚杂芳基；

119、g为任选地被取代的c1-c4亚烷基；任选地被取代的c1-c4亚烯基；任选地被取代的c1-c4亚杂烷基；-c(o)o-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-；-c(o)nh-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-；任选地被取代的c1-c4亚杂烷基；或3元至8元亚杂芳基；

120、l不存在或为接头；

121、w为交联基团，其包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜；

122、x1为任选地被取代的c1-c2亚烷基、nr、o或s(o)n；

123、x2为o或nh；

124、x3为n或ch；

125、n为0、1或2；

126、r为氢、氰基、任选地被取代的c1-c4烷基、任选地被取代的c2-c4烯基、任选地被取代的c2-c4炔基、c(o)r'、c(o)or'、c(o)n(r')2、s(o)r'、s(o)2r'或s(o)2n(r')2；

127、每个r'独立地为h或任选地被取代的c1-c4烷基；

128、y1为c、ch或n；

129、y2、y3、y4和y7独立地为c或n；

130、y5为ch、ch2或n；

131、y6为c(o)、ch、ch2或n；

132、r1为氰基、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至6元环烯基、任选地被取代的3元至6元杂环烷基、任选地被取代的6元至10元芳基或任选地被取代的5元至10元杂芳基，或

133、r1和r2与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

134、r2不存在，为氢、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5元或6元杂芳基；r3不存在，或

135、r2和r3与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至8元环烷基或任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

136、r4不存在，为氢、卤素、氰基或任选地被1至3个卤素取代的甲基；

137、r5为氢、任选地被卤素取代的c1-c4烷基、氰基、羟基或c1-c4烷氧基、环丙基或环丁基；

138、r6为氢或甲基；r7为氢、卤素或任选地被取代的c1-c3烷基，或

139、r6和r7与它们所连接的碳原子组合形成任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

140、r8为氢、卤素、羟基、氰基、任选地被取代的c1-c3烷氧基、任选地被取代的c1-c3烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至8元环烷基、任选地被取代的3元至14元杂环烷基、任选地被取代的5元至10元杂芳基或任选地被取代的6元至10元芳基，或

141、r7和r8与它们所连接的碳原子组合形成c＝cr7'r8'；c＝n(oh)、c＝n(o-c1-c3烷基)、c＝o、c＝s、c＝nh、任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

142、r7a和r8a独立地为氢、卤基、任选地被取代的c1-c3烷基，或与它们所连接的碳组合形成羰基；

143、r7'为氢、卤素或任选地被取代的c1-c3烷基；r8'为氢、卤素、羟基、氰基、任选地被取代的c1-c3烷氧基、任选地被取代的c1-c3烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至8元环烷基、任选地被取代的3元至14元杂环烷基、任选地被取代的5元至10元杂芳基或任选地被取代的6元至10元芳基，或

144、r7'和r8'与它们所连接的碳原子组合形成任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

145、r9为h、f、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基，或

146、r9和l与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

147、r9'为氢或任选地被取代的c1-c6烷基；或

148、r9和r9'与它们所连接的原子组合形成3元至6元环烷基或3元至6元杂环烷基；

149、r10为氢、卤基、羟基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷基；

150、r10a为氢或卤基；

151、r11为氢或c1-c3烷基；并且

152、r21为氢或c1-c3烷基。

153、62.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂选自表b1或表b2的化合物或其药学上可接受的盐。

154、63.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为式ci化合物或其药学上可接受的盐。

155、

156、其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非毗邻双键；

157、a为-n(h或ch3)c(o)-(ch2)-，其中氨基氮结合至-ch(r10)-的碳原子；任选地被取代的3元至6元亚环烷基；任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基；任选地被取代的6元亚芳基；或任选地被取代的5元至10元亚杂芳基；

158、b为-ch(r9)-或>c＝cr9r9'，其中碳结合至-n(r11)c(o)-的羰基碳；任选地被取代的3元至6元亚环烷基；任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基；任选地被取代的6元亚芳基；或5元至6元亚杂芳基；

159、g为任选地被取代的c1-c4亚烷基；任选地被取代的c1-c4亚烯基；任选地被取代的c1-c4亚杂烷基；-c(o)o-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-；-c(o)nh-ch(r6)-，其中c结合至-c(r7r8)-；任选地被取代的c1-c4亚杂烷基；或3元至8元亚杂芳基；

160、l不存在或为接头；

161、w为交联基团，其包含碳化二亚胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氨基甲酸氯乙酯、硫代氨基甲酸氯乙酯、氮丙啶、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、n-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(eedq)、异eedq或其他eedq衍生物、环氧化物、噁唑鎓或烯糖；

162、x1为任选地被取代的c1-c2亚烷基、nr、o或s(o)n；

163、x2为o或nh；

164、x3为n或ch；

165、n为0、1或2；

166、r为氢、氰基、任选地被取代的c1-c4烷基、任选地被取代的c2-c4烯基、任选地被取代的c2-c4炔基、c(o)r'、c(o)or'、c(o)n(r')2、s(o)r'、s(o)2r'或s(o)2n(r')2；

167、每个r'独立地为h或任选地被取代的c1-c4烷基；

168、y1为c、ch或n；

169、y2、y3、y4和y7独立地为c或n；

170、y5为ch、ch2或n；

171、y6为c(o)、ch、ch2或n；

172、r1为氰基、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至6元环烯基、任选地被取代的3元至6元杂环烷基、任选地被取代的6元至10元芳基或任选地被取代的5元至10元杂芳基，或

173、r1和r2与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

174、r2不存在，为氢、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5元或6元杂芳基；r3不存在，或

175、r2和r3与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至8元环烷基或任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

176、r4不存在，为氢、卤素、氰基或任选地被1至3个卤素取代的甲基；

177、r5为氢、任选地被卤素取代的c1-c4烷基、氰基、羟基或c1-c4烷氧基、环丙基或环丁基；

178、r6为氢或甲基；r7为氢、卤素或任选地被取代的c1-c3烷基，或

179、r6和r7与它们所连接的碳原子组合形成任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

180、r8为氢、卤素、羟基、氰基、任选地被取代的c1-c3烷氧基、任选地被取代的c1-c3烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至8元环烷基、任选地被取代的3元至14元杂环烷基、任选地被取代的5元至10元杂芳基或任选地被取代的6元至10元芳基，或

181、r7和r8与它们所连接的碳原子组合形成c＝cr7'r8'；c＝n(oh)、c＝n(o-c1-c3烷基)、c＝o、c＝s、c＝nh、任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

182、r7a和r8a独立地为氢、卤基、任选地被取代的c1-c3烷基，或与它们所连接的碳组合形成羰基；

183、r7'为氢、卤素或任选地被取代的c1-c3烷基；r8'为氢、卤素、羟基、氰基、任选地被取代的c1-c3烷氧基、任选地被取代的c1-c3烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至8元环烷基、任选地被取代的3元至14元杂环烷基、任选地被取代的5元至10元杂芳基或任选地被取代的6元至10元芳基，或

184、r7'和r8'与它们所连接的碳原子组合形成任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基；

185、r9为氢、f、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的3元至6元环烷基或任选地被取代的3元至7元杂环烷基，或

186、r9和l与它们所连接的原子组合形成任选地被取代的3元至14元杂环烷基；

187、r9'为氢或任选地被取代的c1-c6烷基；

188、r10为氢、卤基、羟基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷基；

189、r10a为氢或卤基；并且

190、r11为氢或c1-c3烷基；并且

191、r34为氢或c1-c3烷基。

192、64.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂选自表c1或表c2的化合物或其药学上可接受的盐。

193、65.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为式dia化合物：

194、

195、或其药学上可接受的盐，

196、其中a为任选地被取代的3元至6元亚环烷基、任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基、任选地被取代的6元亚芳基、任选地被取代的5元至6元亚杂芳基、任选地被取代的c2-c4亚烷基或任选地被取代的c2-c4亚烯基；

197、y为

198、w为氢、c1-c4烷基、任选地被取代的c1-c3杂烷基、任选地被取代的3元至10元杂环烷基、任选地被取代的3元至10元环烷基、任选地被取代的6元至10元芳基或任选地被取代的5元至10元杂芳基；

199、x1和x4各自独立地为ch2或nh；

200、r1为任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c1-c6杂烷基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至6元环烯基、任选地被取代的3元至15元杂环烷基、任选地被取代的6元至10元芳基或任选地被取代的5元至10元杂芳基；并且

201、r2为氢、任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的c2-c6烯基、任选地被取代的c2-c6炔基、任选地被取代的3元至6元环烷基、任选地被取代的3元至7元杂环烷基、任选地被取代的6元芳基、任选地被取代的5元或6元杂芳基；并且r10为氢、羟基、任选地被取代的c1-c3烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基。

202、66.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂选自表d1a或d1b的化合物或其药学上可接受的盐。

203、67.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为式ei化合物：

204、

205、或其药学上可接受的盐，

206、其中a为任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基、任选地被取代的3元至6元亚环烷基、任选地被取代的6元亚芳基或任选地被取代的5元至10元亚杂芳基；

207、l1不存在或为接头；

208、w为交联基团，其包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮或炔基砜；

209、r1为氢、任选地被取代的3元至10元杂环烷基或任选地被取代的c1-c6杂烷基；

210、r2为任选地被取代的c1-c6烷基；并且

211、r3为任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的c1-c3杂烷基。

212、68.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂选自表e1的化合物或其药学上可接受的盐。

213、69.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂为式fi化合物：

214、

215、其中a为任选地被取代的3元至6元亚杂环烷基、任选地被取代的3元至6元亚环烷基、任选地被取代的6元亚芳基或任选地被取代的5元至10元亚杂芳基；

216、w为交联基团，其包含氮丙啶、环氧化物、碳化二亚胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氨基甲酸氯乙酯、硫代氨基甲酸氯乙酯、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、n-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(eedq)、异eedq或其他eedq衍生物、噁唑鎓或烯糖；

217、x1为ch2或o；

218、m为1或2；

219、n为0或1；

220、r1为氢或任选地被取代的3元至10元杂环烷基；

221、r2为任选地被取代的c1-c6烷基；并且

222、r3为任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的3元至6元环烷基。

223、70.如实施方案1-57中任一项所述的方法，其中所述ras(on)抑制剂选自表f1、表f2、表f3、表f4、表f5或表f6的化合物。

224、71.如实施方案1-23、40-45或48-50中任一项所述的方法，其中所述ras(off)抑制剂选择性地靶向ras g12c。

225、72.如实施方案1-23、40-45或48-50中任一项所述的方法，其中所述ras(off)抑制剂选自索托拉西布(sotorasib)(amg 510)、阿达格拉西布(adagrasib)(mrtx849)、mrtx1257、jnj-74699157(ars-3248)、ly3537982、ly3499446、ars-853、ars-1620、gdc-6036、jdq443、bpi-421286、jab-21000、rsc-1255、eras-3490、d-1553、jab-21822、gh-35、icp-915、ibi351和bi1823911。

226、73.如实施方案1-72中任一项所述的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、阑尾癌、急性髓系白血病、小肠癌、壶腹癌、生殖细胞癌、宫颈癌、原发起源不明癌、子宫内膜癌、食管胃癌、gi神经内分泌癌、卵巢癌、性索基质瘤癌、肝胆管癌、膀胱癌和黑素瘤。

227、74.如实施方案76所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。

228、75.如实施方案1-74中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者或所述细胞施用额外抗癌疗法。