一种氨曲南主环中间体的制备方法与流程

本发明实施例涉及化学合成，具体涉及一种氨曲南主环中间体的制备方法。

背景技术：

1、氨曲南（aztreonam）是一种广谱的β-内酰胺类抗生素，属于单环β-内酰胺类，主要用于治疗由敏感细菌引起的感染，例如肺部感染、尿路感染、皮肤和皮肤结构感染，以及腹腔内感染等。其中，氨曲南主环（1-氨基-2-甲基-4-氧代-3-磺基-3-氮杂环丁烷）是合成氨曲南的重要中间体，影响合成的氨曲南的质量与收率。

2、氨曲南主环的结构式如下：

3、

4、申请人在先申请的zl 202010275996.2公开一种氨曲南主环中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：s1、向反应容器中加入n-苄氧羰基-l-苏氨酸酰胺，再加入二氯乙烷搅拌混合，然后加入2-甲基吡啶和甲基磺酰氯，升温，进行保温反应，得到反应液ⅰ；s2、将反应液ⅰ的温度降温至0℃以下，然后向降温后的反应液ⅰ中加入氯磺酸，升温，进行保温反应，得到反应液ⅱ，降温；s3、向降温后的反应液ⅱ中加入去离子水淬灭反应，然后向反应体系中加入碱液，调节ph至7~11，升温，进行保温反应。该发明采用“一锅烩”合成，工艺操作简单，周期短，避免了“三废”的产生，实现绿色工艺的生产；得到的氨曲南主环中间体的纯度高达98.5%，摩尔收率高达80.9%。

5、申请人在生产中发现，上述方法仍存在反应物转化率相对较低、生成成本较高的问题。鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、为此，本发明实施例提供一种氨曲南主环中间体的制备方法，以解决现有制备方法存在的反应物转化率较低、生成成本较高的问题。

2、为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：

3、一种氨曲南主环中间体的制备方法，所述方法包括：以n-苄氧羰基-l-苏氨酸酰胺和有机溶剂为原料，加入甲基磺酰氯进行甲磺酰化反应，再加入氯磺酸进行磺酰化反应，最后经环化反应制得氨曲南主环中间体；其中，所述甲磺酰化反应在含有三乙胺、dmap的体系中进行。

4、本发明对氨曲南主环中间体的制备方法，特别是甲磺酰化反应进行了大量的研究，发现该反应在含有三乙胺和dmap的催化体系中进行时，反应选择性高，副产物少，同时兼顾后续磺酰化反应的选择性，甲磺酰化反应结束后，在不添加其他催化剂的情况下，能够保证n-苄氧羰基-l-苏氨酸酰胺最大程度转化为磺酰化产物，进而显著提高目标产物的转化率和收率。

5、在本发明一个优选的实施方式中，所述n-苄氧羰基-l-苏氨酸酰胺、甲基磺酰氯、三乙胺与dmap的摩尔比为1：1.05-1.1：1.2-1.3：0.5-0.6。

6、在本发明一个优选的实施方式中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的任一种；

7、所述n-苄氧羰基-l-苏氨酸酰胺与有机溶剂的质量体积比为1g：10-20ml；

8、所述甲磺酰化反应的温度为-5-5℃。

9、在本发明一个优选的实施方式中，所述n-苄氧羰基-l-苏氨酸酰胺与氯磺酸的摩尔比为1：1.5-2。

10、在本发明一个优选的实施方式中，所述磺酰化反应的温度为20-25℃。

11、在本发明一个优选的实施方式中，所述环化反应的具体过程为：向磺酰化反应的反应液中加水淬灭反应，然后用浓度为1-2m的氢氧化钠水溶液调节体系ph值为7-11，在30-50℃下搅拌3-5h。

12、在本发明一个优选的实施方式中，所述方法还包括：将环化反应的反应液降至室温，抽滤后，用二氯乙烷洗涤，干燥。

13、本发明实施例具有如下优点：

14、本发明采用一锅法制备氨曲南主环中间体，具有收率高、产品纯度高的特点，并且工艺相对简单，可操作性强，适合工业化批量生产，有利于降低氨曲南主环的生产成本，具有良好的应用前景。

技术特征：

1.一种氨曲南主环中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的氨曲南主环中间体的制备方法，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的氨曲南主环中间体的制备方法，其特征在于，

4.根据权利要求1所述的氨曲南主环中间体的制备方法，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的氨曲南主环中间体的制备方法，其特征在于，

6.根据权利要求1所述的氨曲南主环中间体的制备方法，其特征在于，

7.根据权利要求1所述的氨曲南主环中间体的制备方法，其特征在于，

技术总结本发明实施例公开了一种氨曲南主环中间体的制备方法。所述方法包括：以N‑苄氧羰基‑L‑苏氨酸酰胺和有机溶剂为原料，加入甲基磺酰氯进行甲磺酰化反应，再加入氯磺酸进行磺酰化反应，最后经成环反应制得氨曲南主环中间体；其中，所述甲磺酰化反应在含有三乙胺、DMAP的体系中进行。本发明采用一锅法制备氨曲南主环中间体，具有收率高、产品纯度高的特点，并且工艺相对简单，可操作性强，适合工业化批量生产，有利于降低氨曲南主环的生产成本，具有良好的应用前景。技术研发人员：高峰,赵永卓,孙琪,李艳青受保护的技术使用者：北京世纪迈劲生物科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/2