白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法及其应用

本发明涉及一种共无定形体系，特别是一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法及其应用。

背景技术：

1、白藜芦醇(resveratrol，res)是一种天然存在的二苯乙烯类化合物，广泛存在于多种植物中，如虎杖、松树、葡萄、浆果等。白藜芦醇具有显著的药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗肥胖、抗癌、心脏保护和抗衰老等；还能作为一种天然抗氧化剂，以单独的形式或与其他营养品如类黄酮、多酚和原花青素等组合形式，在临床、化妆品、膳食补充剂和食品领域都有广泛应用。

2、但res属于生物制药分类系统(biopharmaceutical classification system，bcs)ii类产品，水溶性差，代谢快，导致其生物利用度低，严重限制了其在临床的应用。

3、现有的无定形体系具有较高的吉布斯自由能，在溶出过程中，不需要克服晶格能的限制，因此，将难溶性药物制备成无定形相对于晶型药物可增加其溶解度和溶出速率，提高体内吸收并改善疗效。然而，高能量、无定形形式的增强溶解度是以低热力学稳定性为代价的，具有较高的物理不稳定性，并且由于在与溶解介质接触时或在储存期间的快速重结晶，而失去真正的溶解度优势，还可能导致溶出性能和体内药效的改变，因此，严重限制了无定形药物的实际使用。

4、现有的共无定形体系(coamorphous system，cas)是指由药物活性成分和共形成物(如低分子量赋形剂或药物)组成的均一单相无定形材料，其中组分间通过氢键、π-π堆积等非共价键连接。共无定形能够提高无定形药物的物理稳定性，显著改善难溶性药物的溶解度和溶出速率，具有制备工艺简单、载药量大的优点。但是目前还没有关于res的共无定形体系研究。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，提供一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法及其应用。本发明制得的白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系具有溶解度高和长期物理稳定性的特点。

2、本发明的技术方案：一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法，包括以下步骤：

3、s1、将白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠混合均匀，得混合物；

4、s2、向混合物中加入甲醇溶解，再于低温下减压蒸发，除去溶剂，析出白色固体，得白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系。

5、前述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法中，步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:1～3。

6、前述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法中，步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:1。

7、前述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法中，步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:2。

8、前述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法中，步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:3。

9、前述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法中，步骤s2中，减压蒸发的温度为20～60℃。

10、一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系，由上述的制备方法制得。

11、本发明还提供了白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系在制备含res的口服固体制剂上的应用。

12、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

13、本发明设计了将白藜芦醇(res)和牛磺脱氧胆酸钠(std)按照一定的摩尔比制得稳定的res-std-cas。牛磺脱氧胆酸钠是由肝脏中的胆固醇合成的生理表面活性剂分子，包含两个六元环结构，在凹面为α端亲水，在凸面为β端疏水，具有特殊的表面活性剂能力，具有增溶作用，有助于提高白藜芦醇的溶解度，维持白藜芦醇药物的高浓度，以提高肠道对res的吸收效率。在过饱和溶液中，牛磺脱氧胆酸钠还可以延长结晶起始时间，抑制结晶生长，防止白藜芦醇在胃肠道过饱和条件下重结晶，保证溶出性能和体内白藜芦醇的效用。

14、由于res与std形成共无定形体系(cas)，res与std之间发生了氢键的强相互作用，降低了无定形分子的迁移率，从而res-std-cas能够保持强物理稳定性。且白藜芦醇的无定形形态还利于白藜芦醇的快速溶出。

15、本发明对res-std-cas经溶解度、吸湿性和稳定性试验可知，当res与std的摩尔比为1:1、1:2、1:3的res-std-cas，其溶解度均高于单纯原料及其物理混合物，防吸湿性均优于原料和两者的物理混合物；在40℃，75％相对湿度条件下稳定性高达3个月。

技术特征：

1.一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法，其特征在于：步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:1～3。

3.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法，其特征在于：步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:1。

4.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法，其特征在于：步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:2。

5.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法，其特征在于：步骤s1中，白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠的摩尔比为1:3。

6.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法，其特征在于：步骤s2中，减压蒸发的温度为20～60℃。

7.一种白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系，其特征在于：由权利要求1-6任意一项所述的制备方法制得。

8.根据权利要求7所述的白藜芦醇-牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系在制备含res的口服固体制剂上的应用。

技术总结本发明公开了一种白藜芦醇‑牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系的制备方法及其应用，其制备方法包括以下步骤：S1、将白藜芦醇和牛磺脱氧胆酸钠混合均匀，得混合物；S2、向混合物中加入甲醇溶解，再于低温下减压蒸发，除去溶剂，析出白色固体，得白藜芦醇‑牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系。本发明制得的白藜芦醇‑牛磺脱氧胆酸钠共无定形体系具有溶解度高和长期物理稳定性的特点，可应用于制备含RES的口服固体制剂。技术研发人员：陶玲,沈祥春,李珏,姜飞,陈英,吴兴杰,郭欠欠,李慧丽,王玉娥,徐方舟,肖婷,易媛丹受保护的技术使用者：贵州医科大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9