一种制备2-氰基乙酸酯类化合物的方法

本发明涉及一种合成2-氰基乙酸酯类化合物的方法。

背景技术：

1、2-氰基乙酸酯类化合物是一类重要的药物中间体，其可以转化很多有价值的药物，例如恩布酯，奥克立林，奥克立酯，化合物t25309等，恩布酯又叫α-氰基烯丙酸正丁酯，无色透明液体。用于制备止血粘合剂，用于外科止血、缝合。其遇水和具有阴离子的表面时迅速聚合。与石碳酸混合，用于男性输精管粘堵绝育手术。

2、奥克立林又叫2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸异辛酯、欧托奎雷，属于肉桂酸类紫外线吸收剂，对紫外线的最大吸收波长为308纳米，对波长在280～320纳米范围内的紫外线具有较强的吸收能力。奥克立林对防晒剂阿伏苯宗具有稳定作用。阿伏苯宗是迄今为止吸收峰波长最长的有机防晒剂之一。奥克立林在中国、欧盟、日本、美国、韩国允许最高添加量为10％。

3、奥克立酯又叫α-氰基烯丙酸正辛酯，正在进行临床试验，用于缝合与组织粘合剂，修复眼睑撕裂的美容方面上的研究。

4、化合物t25309又称氰基丙烯酸仲辛酯，其主要用于伤口愈合，在手术中作为伤口敷料，使伤口不易感染。

5、恩布酯，奥克立林，奥克立酯，化合物t25309，这些药物分子主要由2-氰基乙酸酯类化合物经聚合、脱水、裂解而得，而2-氰基乙酸酯类化合物主要由氰乙酸与醇类化合物缩合得到，然而这一步骤需要大量的缩合剂，会生成大量的副产物从而导致产品不易分离，存在着生产和成本高等缺点。为此我们对2-氰基乙酸酯类化合物的合成方法进行了进一步的研究和改进，设计了溴乙腈、一氧化碳、醇酚类化合物的三组分羰基化反应合成一些药物分子的前体，大大减少了成本。

6、总之，本文描述了一种高效、原子经济性、官能团兼容性好的制备2-氰基乙酸酯类化合物的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种合成2-氰基乙酸酯类化合物的方法。

2、

3、反应方程式1：2-氰基乙酸酯类化合物的合成

4、具体操作步骤如下(反应方程式1)：

5、于反应釜中进行反应，首先加入催化剂、配体、碱、醇酚类化合物1、溴乙腈3及溶剂，然后将反应釜内气氛置换成一氧化碳2气体，置换后冲入1-20bar一氧化碳气体，优选1-10bar，于0-100℃下反应，优选10-80℃；反应时间5-24小时，优选15-20小时；反应结束后，柱层析分离得到2-氰基乙酸酯类化合物4。

6、醇酚类化合物1用量比为0.2-100mmol，优选为0.3mmol。

7、溴乙腈3用量比为0.2-100mmol，优选为0.75mmol。

8、催化剂为双(乙腈)二氯化钯、乙酰丙酮钯、醋酸钯、三氟乙酸钯中的一种或两种以上，优选醋酸钯；催化剂的用量为醇酚类化合物1用量的1mol％-20mol％，优选5mol％。

9、配体为三(4-氟苯基)膦、三叔丁基膦、1,1'-双二苯基膦二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、双(二苯基膦)甲烷中的一种或两种以上，优选4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；配体用量为醇酚类化合物1用量的1mol％-10mol％，优选2-8mol％。

10、碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或两种以上，优选碳酸钠；碱的用量为醇酚类化合物1用量的100mol％-200mol％，优选150mol％。

11、溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚一种或两种以上，溶剂选用三氟甲苯，溶剂的用量为每0.3毫摩尔醇酚类化合物1用溶剂0.1-5.0毫升，优选1.5毫升。

12、本发明有以下优点：

13、本发明通过钯催化开发了一种高效的合成2-氰基乙酸酯化合物的羰基化方法。实验以优异的收率得到目标产物。此反应简单高效，具有较好的官能团兼容性。本发明由简单易得的原料和催化剂出发、经羰基化反应一锅法制备得到一系列2-氰基乙酸酯类化合物。

技术特征：

1.一种制备2-氰基乙酸酯类化合物的方法，其特征在于：

2.按照权利要求1所述的制备2-氰基乙酸酯类化合物的方法，其特征在于：

3.按照权利要求1或2所述的制备2-氰基乙酸酯类化合物的方法，其特征在于：

4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：

5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：

6.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：

7.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：

8.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：

技术总结本发明涉及一种制备2‑氰基乙酸酯类化合物的方法。具体地说在钯催化的条件下醇酚类化合物、一氧化碳、溴乙腈经过一锅法制备。本发明由简单易得的原料和催化剂出发、经羰基化反应得到一系列2‑氰基乙酸酯类化合物。技术研发人员：吴小锋,包志鹏受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所技术研发日：技术公布日：2024/9/12