基于氨氧基酸的抗菌化合物及其方法

背景技术：

1、所有细菌物种中，来自革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)等的感染因其毒力严重而仍然是人类的主要威胁。需要新药物来对抗这些细菌感染，尤其是针对多药物抗药病原体有效的药物1。除了抗生素抗药性(resistance)危机之外，更大的挑战是抗生素耐药性(tolerance)，包括难治性持留菌(persister)和生物膜。此类抗生素耐药性在慢性或复发性细菌感染中起着重要作用2。

2、与正常细菌相比，持留菌具有独特的表型。持留菌通常在抗生素治疗下缓慢生长或者甚至生长停止；然而，它们对抗生素高度耐药。一旦抗生素被移除，持留菌将恢复生长。持留菌的存在导致持续细菌感染的顽固性和复发，这也导致过度使用抗生素并增加了细菌的抗生素抗药性。预计抗持留菌药物与抗生素的组合可以极大地改善当前抗慢性细菌感染治疗的疗效3。

3、除了在液体培养基中生长之外，细菌还可以附着到固体表面形成被称为生物膜的水合聚合物网络。在生物膜中，不同区域的环境差异很大，有很大比例的细菌处于持留状态。这解释了生物膜细菌对于不同类别抗生素的巨大耐药性4。抗生物膜疗法中经常开出长期抗生素治疗的处方，这会导致抗生素危机的恶化5。

4、在细菌中，能量以atp形式产生。跨细胞膜存在被称为质子动力(pmf)的电化学质子梯度，其由ph梯度(δph)和膜电位梯度(δψ)组成。这使得其他营养物质可以跨细胞膜运输并且通过atp合酶产生atp，伴有质子流入6。在变异链球菌(streptococcus mutans)中，当缺失rgpf基因时，pmf消失。突变体对应力的耐受性变低7。靶向atp合酶的二芳基喹啉也能根除休眠的分歧杆菌8。据报道，质子载体cccp抑制铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)的生物膜形成9。最近，有报道称质子动力对于在大肠杆菌(escherichiacoli)中介导细菌抗生素耐药性至关重要10。

5、然而，仍需要有效对抗细菌持留菌的化合物。因此，需要开发靶向细菌持留菌的新化合物。

技术实现思路

1、本发明涉及新型化合物、含有该新型化合物的组合物以及用本发明的化合物或组合物靶向革兰氏阳性菌的方法。还公开了新型化合物、新型组合物以及靶向革兰氏阳性菌持留菌和/或靶向革兰氏阳性菌生物膜的方法。本发明化合物和组合物可以通过调控质子动力、钙流入、自身溶解或其任何组合来靶向革兰氏阳性菌。新型化合物是可以诱导革兰氏阳性菌死亡的合成小分子。某些实施方式中，该化合物对一种或多种类型的革兰氏阳性菌例如例如金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)、单核细胞增多性李斯特菌(listeria monocytogenes)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)或耻垢分枝杆菌(mycobacterium smegmatis)等有选择性。

2、某些实施方式中，该化合物用于治疗革兰氏阳性菌感染。某些实施方式中，该化合物用于治疗例如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、粪肠球菌或耻垢分枝杆菌感染。某些实施方式中，该化合物用于治疗例如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、粪肠球菌或耻垢分枝杆菌持留菌。某些实施方式中，该化合物用于治疗例如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、粪肠球菌或耻垢分枝杆菌的生物膜。

3、某些实施方式中，该化合物用于通过抑制或改变细菌中的质子动力来治疗革兰氏阳性菌感染。某些实施方式中，可以通过各种机制来靶向革兰氏阳性菌，包括例如膜电位超极化、钙离子流入和加速自身溶解。

4、本文提供了一种药物组合物，其至少包含式(lviii)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂：

5、式(lviii)

6、a-l1-(b)n-l2-d。

7、某些实施方式中，该药物组合物用于治疗革兰氏阳性菌。某些实施方式中，细菌为金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、粪肠球菌或耻垢分枝杆菌。

8、某些实施方式中，该药物组合物与庆大霉素联用。

9、某些实施方式中，药物产品包含本发明的化合物和不同抗生素，它们在用于同时施用的至少一种组合物中，或在用于单独或交错用作药物的至少两种组合物中。一种实施方式中，该药物产品用于治疗革兰氏阳性菌。某些实施方式中，细菌为金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、粪肠球菌或耻垢分枝杆菌。

10、某些实施方式中，本发明的化合物和/或组合物可以用于治疗细菌感染的方法中，该方法包括以下步骤：对需要其的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。革兰氏阳性菌包括例如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、粪肠球菌或耻垢分枝杆菌。

11、某些实施方式中，可以通过例如诱导膜超极化、钙流入、加速自身溶解或其任何组合来抑制革兰氏阳性菌。某些实施方式中，细菌经历加速自身溶解。某些实施方式中，化合物可以例如抑制毒力蛋白分泌、根除细菌持留菌、减少已形成的生物膜、抑制生物膜形成或其任何组合。某些实施方式中，化合物以相对于哺乳动物细胞高达30倍的选择性诱导革兰氏阳性菌的细胞死亡。

12、某些实施方式中，本发明进一步涉及一种试剂盒，其包含本发明的化合物、包含本发明的化合物的组合物和任选地其他化合物(包括例如抗生素)。

技术特征：

1.具有式(lviii)的化合物：

2.权利要求1的化合物，

3.权利要求2的化合物，其中a为分别具有式(r7-)a(芳基)、(r7-)a(芳烷基)或(r7-)a(烷基)的取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、或者取代或未取代的烷基，其中每个r7独立为f3c-、f-、cl-、o2n-、nc-、meo-、ho-、hc(o)-、(r8)2n-，其中每个r8独立为h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的c3-c20环烷基、取代或未取代的c3-c20环烯基、取代或未取代的c3-c20环炔基、取代或未取代的c3-c20杂环基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的芳烷基、或者取代或未取代的酰基，并且其中a为0、1、2或3。

4.权利要求1的化合物，其中a为吸电子基团。

5.权利要求4的化合物，其中所述吸电子基团为cf3、no2、f、cl、br、i、cn、cho或取代或未取代的羰基、磺酰基、三氟乙酰基，或三氟甲基磺酰基。

6.权利要求1的化合物，其中a为未取代或取代的c1-18烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的芳烷基，其中该取代的c1-18烷基、取代的芳基或取代的芳烷基包含含氧、含氮或含硫的部分。

7.权利要求1的化合物，其中与b相邻的原子中的至少一个为氧、氮或硫。

8.权利要求1的化合物，其中a为取代或未取代的杂环基，其中所述取代的杂环基任选被含氧、含氮或含硫的部分或吸电子基团取代。

9.权利要求8的化合物，其中所述吸电子基团为cf3、no2、f、cl、br、i、cn或cho。

10.权利要求1的化合物，其中每个y或y’独立为取代或未取代的c1-10烷基、取代或未取代的芳烷基，其中所述取代的烷基或取代的芳烷基为o、s、nr3或吸电子基团。

11.权利要求10的化合物，其中所述吸电子基团为cf3、no2、f、cl、br、i、cn或cho。

12.权利要求1的化合物，其中l2为nr10、o、s或不存在，其中r10为h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的c3-c20环烷基、取代或未取代的c3-c20环烯基、取代或未取代的c3-c20环炔基、取代或未取代的c3-c20杂环基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的羧烷基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的酰基、或者取代或未取代的氨基羰基；

13.权利要求12的化合物，其中d为具有式-(芳基)(-r11)b的取代或未取代的芳基、-r11或-o-r11，其中每个r11独立为-cf3、-f、c-cl、-no2、-cn、-o-me、-oh、-nr12，其中每个r12独立为h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的c3-c20环烷基、取代或未取代的c3-c20环烯基、取代或未取代的c3-c20环炔基、取代或未取代的c3-c20杂环基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的羧烷基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的酰基、或者取代或未取代的氨基羰基，其中b为0、1、2或3。

14.权利要求1的化合物，其中b为

15.权利要求1的化合物，其中b为

16.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(lxii)、式(lxiii)或式(lxiv)：

17.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)、式(ix)、式(x)、式(xi)、式(xii)、式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xvii)、式(xviii)、式(xix)、式(xx)、式(xxi)、式(xxii)、式(xxiii)、式(xxiv)、式(xxv)、式(xxvi)、式(xvii)、式(xviii)、式(xxix)、式(xxx)、式(xxxi)、式(xxxii)、式(xxxiii)、式(xxxiv)、式(xxxv)、式(xxxvi)、式(xxxvii)、式(xxxviii)、式(xxxix)、式(xl)、式(xli)、式(xlii)、式(xliii)、式(xliv)、式(xlv)、式(xlvi)、式(xlvii)、式(xlviii)、式(xlix)、式(l)、式(li)、式(lii)、式(xliii)、式(liv)、式(lv)、式(lvi)或式(lvii)：

18.组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物以及至少一种药学上可接受的载剂和/或赋形剂。

19.权利要求18的组合物，进一步包含抗生素。

20.权利要求19的组合物，其中所述抗生素为庆大霉素。

21.一种治疗或抑制受试者的革兰氏阳性菌感染的方法，所述方法包括对所述受试者施用权利要求1的化合物和任选地至少一种抗生素。

22.权利要求21所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌、单核细胞增多性李斯特菌、粪肠球菌或耻垢分枝杆菌。

23.权利要求21所述的方法，其中所述革兰氏阳性菌为耐药株细胞或在生物膜中。

24.权利要求21所述的方法，其中通过改变所述革兰氏阳性菌的质子动力来治疗或抑制所述革兰氏阳性菌感染。

25.权利要求24所述的方法，其中所述改变质子动力包括膜电位超极化、钙离子流入、加速自身溶解或其任何组合。

26.权利要求21所述的方法，其中所述至少一种抗生素为庆大霉素。

技术总结本发明涉及新型化合物、含有该新型化合物的组合物以及用本发明的化合物或组合物靶向革兰氏阳性菌的方法。本发明还涉及新型化合物、新型组合物以及靶向革兰氏阳性菌持留菌细胞和革兰氏阳性菌生物膜的方法。本发明化合物和组合物可以通过调控质子动力、钙流入、自身溶解或其任何组合来靶向革兰氏阳性菌。所述新型化合物是可以诱导革兰氏阳性菌死亡的合成小分子。技术研发人员：高一村,杨丹,房柏铭受保护的技术使用者：香港大学技术研发日：技术公布日：2024/9/12