用于脂质纳米颗粒制剂的脂质的制作方法

本发明的实施方案总体上涉及新型脂质，其可以与其它脂质组分(例如中性脂质、胆固醇和聚合物缀合的脂质)组合使用，以形成用于在体外和体内递送治疗剂例如核酸(例如，寡核苷酸、信使rna)的脂质纳米颗粒。

背景技术：

1、存在许多与核酸递送相关以影响生物系统中所需的应答的挑战。基于核酸的疗法具有巨大的潜力，但是仍然需要更有效地将核酸递送到细胞或生物体内的适当位点以实现这种潜力。治疗性核酸包括例如信使rna(mrna)、反义寡核苷酸、核酶、dna酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir、antimir、mimic、supermir和适配体。一些核酸(例如mrna或质粒)可以用于实现特定细胞产物的表达，将有助于例如与蛋白质或酶缺乏相关的疾病的治疗。可翻译核苷酸递送的治疗应用是非常广泛的，因为可以合成构建体以产生任何选择的蛋白质序列，无论是否是系统固有的。核酸的表达产物可以增加蛋白质的现有水平、替代缺失或非功能性形式的蛋白质，或在细胞或生物体中引入新的蛋白质和相关的功能性。

2、一些核酸(例如mirna抑制剂)可以用于实现由mirna调控的特定细胞产物的表达，将有助于例如与蛋白质或酶缺乏相关的疾病的治疗。mirna抑制的治疗应用是非常广泛的，因为可以合成构建体以抑制一种或多种mirna，所述mirna又将调控mrna产物的表达。内源性mirna的抑制可增强其下游靶内原性蛋白质表达并恢复细胞或生物体中的适当功能，作为治疗与特定mirna或一组mirna相关的疾病的手段。

3、其它核酸可以下调特定mrna的细胞内水平，结果是，通过例如rna干扰(rnai)或反义rna的互补结合的过程下调相应蛋白质的合成。反义寡核苷酸和rnai的治疗应用也非常广泛，因为寡核苷酸构建体可以与针对靶mrna的任何核苷酸序列合成。靶标可以包含来自正常细胞的mrna、与疾病状态(例如癌症)相关的mrna和传染性病原体(例如病毒)的mrna。迄今为止，反义寡核苷酸构建体已经显示出通过在体外和体内模型中降解同源mrna特异性来下调靶蛋白的能力。此外，反义寡核苷酸构建体目前正在临床研究中进行评估。

4、然而，目前在治疗环境中寡核苷酸的应用面临两个问题。首先，游离的rna对血浆中核酸酶消化敏感。第二，游离的rna进入相关翻译机制所在的细胞内区室的能力有限。由脂质与其它脂质组分(例如中性脂质、胆固醇、peg、peg化脂质)以及寡核苷酸配置形成的脂质纳米颗粒已经用于阻断血浆中rna的降解并促进寡核苷酸的细胞摄取。

5、仍然需要用于递送寡核苷酸的改进的脂质和脂质纳米颗粒。优选地，这些脂质纳米颗粒将提供最佳的药物：脂质比，保护核酸免于在血清中降解和清除，适于全身性的或局部的递送，并提供核酸的细胞内递送。此外，这些脂质-核酸颗粒应该是耐受良好的并提供足够的治疗指数，使得以有效剂量的核酸对患者的治疗不会对患者产生不可接受的毒性和/或风险。本发明提供了这些优点和相关的优点。

技术实现思路

1、简言之，本发明的实施方案提供了脂质化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或互变异构体，所述脂质化合物可以单独使用或与其它脂质组分(例如中性脂质、带电脂质、类固醇(包括例如所有的固醇)和/或其类似物和/或聚合物缀合的脂质)组合使用以形成用于递送治疗剂的脂质纳米颗粒。在一些情况下，脂质纳米颗粒用于递送核酸，例如反义rna和/或信使rna。还提供了使用这样的脂质纳米颗粒治疗各种疾病或症状(例如由传染性实体和/或蛋白质不足引起的那些疾病或症状)的方法。

2、在一个实施方案中，提供了具有以下结构(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中r3、l1、l2、g1、g2和g3如本文所定义。

5、还提供了包含一种或多种前述结构(i)的化合物和治疗剂的药物组合物。还提供了包含一种或多种结构(i)的化合物的脂质纳米颗粒(lnp)。在一些实施方案中，药物组合物和/或lnps进一步包含一种或多种选自中性脂质、带电脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质的组分。公开的组合物可用于形成用于递送治疗剂的脂质纳米颗粒。

6、在其它实施方案中，本发明提供了用于向有需要的患者施用治疗剂的方法，所述方法包括制备包含结构(i)的化合物和治疗剂的脂质纳米颗粒的组合物，并将所述组合物递送至患者。在一些实施方案中，用于向有需要的患者施用治疗剂的方法包括向患者施用包含一种或多种结构(i)的化合物和治疗剂的lnp。

7、参考以下详细描述，本发明的这些和其它方面是明确的。

技术特征：

1.具有以下结构(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、c3-c6环烷基或c3-c6环烯基、芳基或芳烷基被一个或多个氟和/或一个或多个氧代基和/或一个或多个nh2和/或一个或多个烷基胺基取代。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中g3是未取代的。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中g3是c1-c12亚烷基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中g3是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7或c8亚烷基。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中g1、g2和/或g3被一个或多个氟原子取代。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其具有以下结构(ia)：

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：

10.根据权利要求9所述的化合物，其具有以下结构(ib)或(ic)之一：

11.根据权利要求10所述的化合物，其中y和z各自独立地是4至10的整数。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r1和r2各自独立地是直链或支链c6-c24烷基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中r1和r2各自独立地具有以下结构：

14.根据权利要求13所述的化合物，其中a是8至12的整数。

15.根据权利要求13或14所述的化合物，其中r7a的至少一次出现是h。

16.根据权利要求13或14所述的化合物，其中r7a在每次出现时是h。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中r7b的至少一次出现是c1-c8烷基。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中c1-c8烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基或正辛基。

19.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1或r2或两者独立地具有以下结构之一：

20.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中rb、rc、re和rf各自独立地是c3-c12烷基。

21.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中rb、rc、re和rf是正己基。

22.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中rb、rc、re和rf是正辛基。

23.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中rb、rc、re和rf是正癸基。

24.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中ra和rd各自独立地是c1-c12烷基或c2-c12烯基，并且r1和r2各自独立地是c6-c18烷基或c6-c18烯基。

25.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中ra和rd是正己基，并且r1和r2是十五烷基。

26.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中ra和rd是正己基，并且r1和r2是(6z,9z)-十七碳-6,9-二烯。

27.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中ra和rd是正己基，并且r1和r2是7-十五烷。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是h。

29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-oh。

30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-c(＝o)or6。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中r6是c1-c18支链烷基、c1-c12支链烷基、c1-c6烷基或c1-c2烷基。

32.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-n(r4)r5。

33.根据权利要求32所述的化合物，其中r4和r5各自独立地是c1-c12烷基或c1-c6烷基或c1-c2烷基，它们各自任选被羟基取代。

34.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-c(＝o)n(r4)r5。

35.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-n(r4)c(＝o)r5。

36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中：

37.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是芳基。

38.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-n(r4)r5，r4是h并且r5是c3-c6环烯基。

39.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-or7并且r7是被oh或och3取代的c1-c6烷基。

40.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是-n(r4)c(＝o)or5，其中r4是h并且r5是c1-c6烷基。

41.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中r3是杂芳基。

42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中r3具有以下结构之一：

43.化合物，其是选自表1中的化合物。

44.脂质纳米颗粒，其包含权利要求1至43中任一项所述的化合物和治疗剂。

45.组合物，其包含权利要求1至43中任一项所述的化合物和治疗剂。

46.根据权利要求44或45中任一项所述的脂质纳米颗粒或组合物，其进一步包含一种或多种选自中性脂质、类固醇和聚合物缀合的脂质的赋形剂。

47.根据权利要求46所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述组合物包含一种或多种选自dspc、dppc、dmpc、dopc、popc、dope和sm的中性脂质。

48.根据权利要求47所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述中性脂质是dspc。

49.根据权利要求46至48中任一项所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述化合物与所述中性脂质的摩尔比为约2:1至约8:1。

50.根据权利要求46至49中任一项所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述类固醇是胆固醇。

51.根据权利要求50所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述化合物与胆固醇的摩尔比为5:1至1:1或2:1至1:1。

52.根据权利要求46至51中任一项所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述聚合物缀合的脂质是peg化脂质。

53.根据权利要求52所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述化合物与peg化脂质的摩尔比为约100:1至约20:1或约100:1至约10:1。

54.根据权利要求52或53所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述peg化脂质是peg-dag、peg-pe、peg-s-dag、peg-cer或peg二烷氧基丙基氨基甲酸酯。

55.根据权利要求52或53所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述peg化脂质具有以下结构(ii)：

56.根据权利要求55所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中r10和r11各自独立地是含有12个至16个碳原子的直链烷基链。

57.根据权利要求55或56所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述w平均为约49。

58.根据权利要求45至57中任一项所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述治疗剂包含核酸。

59.根据权利要求58所述的脂质纳米颗粒或组合物，其中所述核酸选自反义rna和信使rna。

60.向有需要的患者施用治疗剂的方法，所述方法包括制备或提供权利要求45至59中任一项所述的脂质纳米颗粒或组合物，并向所述患者施用所述组合物。

61.药物组合物，其包含权利要求45所述的脂质纳米颗粒和药学上可接受的稀释剂或赋形剂。

技术总结提供了具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R3、L1、L2、G1、G2和G3如本文所定义。还提供了前述化合物作为用于递送治疗剂的脂质纳米颗粒制剂的组分的用途、包含前述化合物的组合物及其使用和制备方法。技术研发人员：詹森·塞缪尔·谭,史蒂文·阿恩斯,朱莉娅·加滕约,波利娜·布拉戈耶维奇,杜新曜,史蒂文·M·安塞尔受保护的技术使用者：爱康泰生治疗公司技术研发日：技术公布日：2024/9/17