用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及其衍生物的制作方法

本发明涉及式(i)的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物其中r1a、r1b、r2a、r2b、z、r3至r5、a、p、u、v及w具有权利要求书及说明书中所给出的含义，所述化合物作为kras的抑制剂的用途、含有此类化合物的药物组合物及制剂，及所述药物组合物及制剂作为药剂/医疗用途，尤其作为用于治疗和/或预防致癌性疾病，例如癌症的用途。

背景技术：

1、v-ki-ras2基尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物(kras)是以gtp结合或gdp结合状态存在于细胞中的ras蛋白质家族的小gtp酶(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；nimnual等人,sci.stke.,2002,2002(145):pe36)。gtp酶活化蛋白质(gap)(诸如nf1)的结合增加ras家族蛋白质的gtp酶活性。鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)(诸如sos1(无七的子1(son of sevenless 1))的结合促进自ras家族蛋白质释放gdp，使得能够进行gtp结合(chardin等人,science,1993,260(5112):1338-43)。当处于gtp结合状态时，ras家族蛋白质是活性的且接合包括c-raf及磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的效应蛋白以促进raf/促分裂原或胞外信号调节激酶(mek/erk)路径、pi3k/akt/哺乳动物雷帕霉素目标(mtor)路径及ralgds(ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子)路径(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；rodriguez-viciana等人,cancer cell.2005,7(3):205-6)。这些路径影响不同细胞过程，诸如增殖、存活、代谢、运动、血管生成、免疫及生长(young等人,adv.cancer res.,2009,102:1-17；rodriguez-viciana等人,cancer cell.2005,7(3):205-6)。

2、ras家族蛋白质中的癌症相关突变抑制其固有及gap诱导的gtp酶活性，导致gtp结合/活性ras家族蛋白质的群体增加(mccormick等人,expert opin.ther.targets.,2015,19(4):451-4；hunter等人,mol.cancer res.,2015,13(9):1325-35)。此转而引起突变体ras家族蛋白质下游的效应路径(例如，raf/mek/erk、pi3k/akt/mtor、ralgds路径)的持续活化。在包括肺癌、结肠直肠癌及胰腺癌的各种人类癌症中发现kras突变(例如，氨基酸g12、g13、q61、a146)(cox等人,nat.rev.drug discov.,2014,13(11):828-51)。ras家族蛋白质/ras基因中的改变(例如突变、过度表达、基因扩增)亦已描述为针对癌症药物，诸如egfr抗体西妥昔单抗(cetuximab)及帕尼单抗(panitumumab)(leto等人,j.mol.med.(berl).2014年7月；92(7):709-22)及egfr酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)/azd9291(ortiz-cuaran等人,clin.cancer res.,2016,22(19):4837-47；eberlein等人,cancer res.,2015,7 5(12):2489-500)的抗性机制。

3、在诸如胃癌、胃食管结合部癌及食道癌的肿瘤适应症的子集中，野生型(wt)kras原致癌基因的显著扩增充当驱动改变，且使携带此基因型的肿瘤模型在体外及体内对kras上瘾(wong等人nat med.,2018,24(7):968-977)。相比之下，非扩增kras wt细胞株独立于kras，除非其携带间接引起kras活化的基因的二次改变(meyers等人,nat genet.,2017,49:1779-1784)。基于这些数据，具有kras wt靶向活性的kras靶向剂有望具有治疗窗口。

4、影响例如kras的密码子12的遗传改变将此位置处天然存在的甘氨酸残基替换为不同氨基酸，尤其诸如天冬氨酸(g12d突变或kras g12d)、半胱氨酸(g12c突变或krasg12c)、缬氨酸(g12v突变或kras g12v)。类似地，kras的密码子13、61及146内的突变通常见于kras基因中。总共可在35％的肺癌、45％的结肠直肠癌及高达90％的胰腺癌中检测到kras突变(herdeis等人,curr opin struct biol.,2021,71:136-147)。

5、总之野生型或突变型kras(例如g12d、g12v及g12c)的结合剂/抑制剂有望发挥抗癌功效。

6、因此，需要开发可有效治疗kras，尤其是在位置12或13处发生突变的kras介导的癌症和/或野生型扩增kras介导的癌症的新化合物，其亦具有所需药理学特性，包括但不限于：代谢稳定性、血浆蛋白结合、溶解度及渗透性。

技术实现思路

技术特征：

1.一种式(i)化合物

2.一种式(ia)化合物或其盐

3.一种式(ib)化合物或其盐

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其盐，其中

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其盐，其中

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中

8.根据权利要求7的化合物或其盐，其中

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其盐，其中w为氮(-n＝)；

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其盐，其中r3选自由以下组成的组：

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其中

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。

14.根据权利要求13所用的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物或盐与一种或多种其他药理学活性物质组合施用。

15.根据权利要求13或14所用的化合物或其药学上可接受的盐，其中该癌症选自由以下组成的组：胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管癌、阑尾癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、食道癌、胃食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶母细胞瘤、肾癌及肉瘤。

16.根据权利要求13至15中任一项所用的化合物或其药学上可接受的盐，其中该癌症包含具有kras突变或kras野生型扩增的肿瘤细胞。

17.根据权利要求16所用的化合物或其药学上可接受的盐，其中该kras突变选自由以下组成的组：kras g12c、kras g12d、kras g12v及kras g13d。

18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种其他药理学活性物质。

技术总结本发明涵盖式(I)化合物其中R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3至R5、A、p、U、V及W具有权利要求书及说明书中所给出的含义；所述化合物作为KRAS的抑制剂的用途；含有此类化合物的药物组合物及制剂；及所述药物组合物及制剂作为药剂/医疗用途，尤其作为用于治疗和/或预防致癌性疾病的试剂的用途。技术研发人员：J·布罗克,J·艾布特,崔剑文,S·W·菲西克,J·福斯,A·戈尔纳,L·赫德斯,T·霍奇斯,A·利特尔,A·曼图利迪斯,J·潘,J·兰姆哈特,D·萨尔卡,C·A·P·斯姆瑟斯特,K·索科尔,H·斯塔德穆埃勒,孙琪,M·特雷乌,A·瓦特森,B·威尔丁,T·温伯格受保护的技术使用者：勃林格殷格翰国际有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/17