(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型的制作方法

本文描述了(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型、制备所述形式的方法、药物组合物、及其使用方法。

背景技术：

1、受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)是炎症、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键调节物。ripk1在调节由核因子活化b细胞κ轻链增强子(nf-kb)介导的炎症反应方面具有重要作用。最近的研究已经表明它的激酶活性控制坏死性凋亡(一种坏死性细胞死亡形式)。此外，ripk1是促凋亡复合物的一部分，表明了它在调节细胞凋亡中的活性。受体相互作用蛋白激酶1信号传导的调节异常可能导致过度的炎症或细胞死亡。研究表明ripk1的抑制是涉及炎症或细胞死亡的疾病的潜在临床靶标。ripk1激酶已经作为用于治疗广泛的人类神经退行性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的有前途的治疗靶标脱颖而出。

2、化合物(i)是一种ripk1抑制剂并且可用于治疗ripk1介导的疾病或障碍。化合物(i)披露在wo 2017/136727中(也在us 9,815,850中)并且具有以下结构：

3、

4、生物活性化合物(如化合物(i))的固体形式(例如，晶型)在制药行业中受到关注，其中具有特定物理、化学或药物特性(如溶解度、解离、真密度、溶解、熔点、形态、压实行为、粒度、流动特性或固态稳定性)的固体形式对于药物研发可以是期望的或甚至是所需的。尽管已知制备晶型可以改进药物活性化合物的物理或药物特性，但在晶型的实际制备和表征之前不可能预测化合物是否以一种或多种晶型存在或者哪一种或多种晶型可以具有用于特定目的的优势。具体而言，以非限制的方式仅举几例，此类优势可以包括更好的加工性、溶解度或贮存期稳定性。其他优势还可以包括生物学特性，如提高的生物利用度、减少的胃肠道不良反应(例如胃肠道刺激、化合物部分降解等)或更好的药物到预定靶位点的递送能力等优势。

技术实现思路

1、本公开文本涉及ripk1抑制剂(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(也称为化合物(i))的各种固态形式、制备所述形式的方法、药物组合物、及其使用方法。

2、本公开文本提供了一种化合物(i)的晶型，表征为形式a。

3、本公开文本提供了一种化合物(i)的晶型，表征为形式b。

4、本公开文本提供了一种化合物(i)的晶型，表征为形式c。

5、本公开文本提供了一种化合物(i)的晶型，表征为形式d。

6、本公开文本提供了一种化合物(i)的晶型，表征为形式e。

7、本公开文本提供了一种化合物(i)的晶型，表征为形式f。

8、化合物(i)的晶型b具有高熔点并且吸湿性较低，并且似乎最适合于工业用途和储存。

技术特征：

1.一种选自以下的晶型：

2.一种(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型，所述晶型被表征为形式a。

3.根据权利要求2所述的晶型，所述晶型具有使用cu(kα)辐射得到的x射线粉末衍射图案，所述x射线粉末衍射图案包含以2θ°为单位的选自以下的三、四、五、六、七个或更多个峰：6.9°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、16.6°±0.2°、19.4°±0.2°、23.4°±0.2°和24.0°±0.2°。

4.根据权利要求2所述的晶型，所述晶型具有基本上与图1所示的x射线粉末衍射图案一致的x射线粉末衍射图案。

5.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于起始在约186.7℃下且吸热峰在约188.9℃下的差示扫描量热法(dsc)曲线。

6.根据权利要求2所述的晶型，其特征为具有以下中的一个或多个：

7.一种(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型，所述晶型被表征为形式b。

8.根据权利要求7所述的晶型，所述晶型具有包含以2θ°为单位的在约9.6°±0.2°和16.4°±0.2°处的峰的x射线粉末衍射图案。

9.根据权利要求7所述的晶型，所述晶型具有使用cu(kα)辐射得到的x射线粉末衍射图案，所述x射线粉末衍射图案包含以°为单位的选自以下的三、四、五、六个或更多个峰：9.6°±0.2°、11.5°±0.2°、13.8°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°、23.2°±0.2°和23.8°±0.2°。

10.根据权利要求7所述的晶型，所述晶型具有基本上与图3所示的x射线粉末衍射图案一致的x射线粉末衍射图案。

11.根据权利要求7所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(dsc)曲线包含在约189.2℃下的吸热和在约191.9℃下的吸热峰。

12.根据权利要求7所述的晶型，其特征为具有以下中的一个或多个：

13.一种(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型，所述晶型被表征为形式c。

14.根据权利要求13所述的晶型，所述晶型具有使用cu(kα)辐射得到的x射线粉末衍射图案，所述x射线粉末衍射图案包含以2θ°为单位的选自以下的三、四、五、六个或更多个峰：9.8°±0.2°、10.2°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、18.1°±0.2°、20.4°±0.2°和22.3°±0.2°。

15.根据权利要求13所述的晶型，所述晶型具有基本上与图5所示的x射线粉末衍射图案一致的x射线粉末衍射图案。

16.根据权利要求13所述的晶型，其特征在于差示扫描量热法(dsc)曲线包含在约124.9℃下的吸热和在约131.3℃下的吸热峰。

17.根据权利要求13所述的晶型，其特征为具有以下中的一个或多个：

18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17所述的晶型和药学上可接受的赋形剂。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种选自以下的晶型以及药学上可接受的赋形剂：化合物(i)的形式a；化合物(i)的形式b；化合物(i)的形式c。

20.一种治疗有需要的患者的由ripk1介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-17所述的晶型。

技术总结本文描述了(S)‑5‑苄基‑N‑(5‑甲基‑4‑氧代‑2,3,4,5‑四氢吡啶并[3,2‑b][1,4]氧氮杂卓‑3‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺的晶型、制备所述形式的方法、药物组合物、及其使用方法。技术研发人员：A·苏达卡受保护的技术使用者：戴纳立制药公司技术研发日：技术公布日：2024/9/12