色胺组合物和方法与流程

本公开内容总体上涉及色胺化合物的药学上可接受的盐，并且在一些实施方案中，涉及血清素5-ht2受体激动剂，以及在治疗与5-ht2体相关的疾病中的用途。

背景技术：

1、血清素5-ht2受体(5-ht2r)有三种密切相关的亚型，5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c，并且它们是经典血清素能致幻剂的主要靶点，如麦角酰二乙胺(lsd)、裸盖菇素(psilocybin)和2,5-二甲氧基-4-溴安非他明(dob)。其共享大约60％跨膜氨基酸同源性，这对设计具有对一种亚型优于其他亚型的选择性的分子提出了挑战。每种亚型在哺乳动物体内(在周边组织和中枢神经系统两者中)以独特模式表达，并且在受到刺激时，产生独特的生物化学、生理学和行为效应。例如活化5-ht2ar主要介导致幻效应并且引发抗炎效应，而活化5-ht2cr减少进食行为。然而慢性活化5-ht2br与瓣膜性心脏病(vhd)，即威胁生命的不良事件(ae)相关。此外，有人担心可能受益于5-ht2ar药物疗法的患者可能会对体验致幻效应具有抗性。

2、色胺是一种类别的血清素能致幻剂并且在血清素5-ht2r时具有非常高的潜能(在一些情况下具有亚纳米摩尔亲和力)。某些色胺通过具有对5-ht2ar优于5-ht2br和5-ht2cr的选择性—在一些情况下100倍选择性与经典致幻剂和其他血清素能致幻剂进行区分。

3、由色胺和其他血清素能致幻剂引起的ae与相对高剂量的摄取相关。可能由于5-ht2ar和5-ht2cr的效力非常高，色胺和其他致幻剂的有效口服剂量非常低。例如，2-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-n-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙-1-胺(2c-c-nbome)在低至25μg的剂量下具有口服活性，而非常强烈的致幻剂量在500-700μg的范围内因此，误用或滥用达到或超过这些剂量时，会给患者带来负面体验，表现为急性致幻危机，俗称“糟糕的旅行(badtrip)”，患者会体验视觉和听觉幻觉、焦虑、攻击性、精神病、悔恨和痛苦。中毒还与毒性(例如，横纹肌溶解)和死亡有关。色胺(如n,n-二甲基色胺(dmt)(iupac：2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-二甲基乙-1-胺)))也可能经历大量的首过代谢，使其口服无活性。

4、因此，许多色胺类致幻剂的治疗指数相对较窄。因此，要使潜在药物候选分子的治疗效果最大化，需要微调剂量和施用途径以及剂量滴定，以减少副作用并提高安全性。

5、此外，像许多游离碱形式的药物一样，游离碱形式的色胺通常不太适合药物加工和应用。例如，dmt游离碱是一种低熔点固体(约46℃)，并且已知在长期储存下对氧气、热和光敏感。

6、因此，需要克服5-ht2br问题和不良事件问题的色胺，还需要提高其生物利用度并增强其活性和暴露。进一步需要不提供在神经系统上有毒性的(例如，拟精神病药毒性的)血浆浓度的高效、更方便且可控的色胺调配物。还需要适用于药物制备和施用的稳定的生理可接受形式的色胺。

技术实现思路

1、本公开至少部分基于调节血清素5-ht2受体的化合物的盐形式的鉴定以及使用其治疗与血清素5-ht2受体相关的疾病的方法。更具体而言，本公开提供了n,n-二甲基色胺(dmt)及其衍生物的新型盐形式，其具有有利的物理和药学特征，并且允许制备例如有效、更方便和可控的药物调配物以用于治疗疾病/病状，如神经精神疾病或病症、炎性疾病或病症、中枢神经系统(cns)病症、自主神经系统(ans)病症、肺病和/或心血管病症。

2、这些和其他目的将在下面的详细描述中变得显而易见，这些目的已经通过发明人发现式(i)化合物的新型盐形式而实现，所述新型盐形式具有所需的物理和药学特征，如以下中的一种或多种：盐形成和结晶的容易性和倾向性(例如高产率)；稳定和明确的物理特性(例如，结晶度、无多晶型、高熔点和高融合焓)；防潮稳定性，包括在高湿度下(吸湿性)；理想的外观(例如，自由流动、缺乏内聚力/附着力、规则形态)；可接受的水溶性；和生理可接受性，特别是肺部施用(例如，无刺激性)。

3、因此，本文所述的化合物(例如，式(i)化合物)的此类合适的盐形式可以例如经由以受控方式吸入来施用，具有由肺泡区域的巨大表面积、丰富的脉管系统和薄的空气-血液屏障提供的快速吸收和快速起效，同时避免首过代谢，从而能够使用相对低的剂量、较低的全身副作用发生率和更有利的药物代谢动力学特征。具体而言，与n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂(例如，一氧化二氮，一种提供镇静和欣快的感觉并控制和/或降低5-ht2的活化作用的解离性麻醉剂)组合的本文所述的化合物(例如，式(i)化合物)的合适盐形式的肺部施用可降低过度刺激的风险，并且因此降低精神病学副作用(例如，急性致幻危机)的发生。

4、因此，本公开提供了：

5、(1)一种式(i)化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物，

6、

7、其中：

8、x1和x2是氘，

9、y1和y2是氘，

10、r2、r4、r5、r6和r7独立地是氢或氘，并且

11、r8和r9独立地选自由以下组成的组：-ch3、-cdh2、-cd2h和-cd3。

12、(2)如(1)所述的药学上可接受的盐，其中r8和r9中的至少一者包含氘。

13、(3)如(1)或(2)所述的药学上可接受的盐，其中r2、r4、r5、r6和r7是氢。

14、(4)如(1)或(2)所述的药学上可接受的盐，其中r2、r4、r5、r6和r7中的至少一者是氘。

15、(5)如(1)至(4)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中r8和r9是-ch3。

16、(6)如(1)至(4)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中r8和r9独立地选自由以下组成的组：-cdh2、-cd2h和-cd3。

17、(7)如(1)至(4)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中r8和r9是-cd3。

18、(8)如(1)至(7)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述式(i)化合物选自由以下组成的组：

19、

20、

21、(9)如(1)所述的药学上可接受的盐，其中所述式(i)化合物是

22、

23、(10)如(1)至(9)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是结晶的，如通过x射线粉末衍射(xrpd)确定的。

24、(11)如(1)至(10)中任一项所述的药学上可接受的盐，其具有约10mg/ml至约400mg/ml的水溶性。

25、(12)如(1)至(11)中任一项所述的药学上可接受的盐，其具有约100℃至约210℃的熔融起始温度，如通过差示扫描量热法(dsc)确定的。

26、(13)如(1)至(12)中任一项所述的药学上可接受的盐，其具有约110j·g-1至约180j·g-1,的融合焓，如通过差示扫描量热法(dsc)确定的。

27、(14)如(1)至(13)中任一项所述的药学上可接受的盐，其在暴露于>95％rh的相对湿度(rh)时具有小于1％w/w的重量增加，如通过动态蒸气吸附(dvs)确定的。

28、(15)如(1)至(14)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(i)化合物与有机酸的加成盐。

29、(16)如(1)至(15)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(i)化合物的富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或琥珀酸盐。

30、(17)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(i)化合物的富马酸盐。

31、(18)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(i)化合物的苯甲酸盐。

32、(19)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(i)化合物的水杨酸盐。

33、(20)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(i)化合物的琥珀酸盐。

34、(21)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8a)的富马酸盐。

35、(22)如(21)所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的x射线粉末衍射图：7.8°、10.3°、10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.8°、22.5°、23.8°、24.1°、25.1°、26.2°、33.6°和34.9°，如通过xrpd使用cukα辐射源确定的。

36、(23)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8b)的苯甲酸盐。

37、(24)如(23)所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的x射线粉末衍射图：9.6°、11.1°、12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.8°、23.8°、24.6°、26.9°、29.3°、32.3°、35.1°和36.1°，如通过xrpd使用cukα辐射源确定的。

38、(25)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8c)的水杨酸盐。

39、(26)如(25)所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的x射线粉末衍射图：9.6°、10.5°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.8°、21.1°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°、28.8°、29.4°、30.3°、31.3°、32.1°、33.5°和34.4°，如通过xrpd使用cukα辐射源确定的。

40、(27)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8d)的琥珀酸盐。

41、(28)一种药物组合物，其包含如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒剂。

42、(29)如(28)所述的药物组合物，其中具有氘的所述式(i)化合物中的任何位置在氘位点处具有至少50原子％的最小氘并入。

43、(30)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于经由吸入施用。

44、(31)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于口服施用。

45、(32)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于静脉内施用。

46、(33)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于皮下施用。

47、(34)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于肌内施用。

48、(35)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于经鼻施用。

49、(36)一种液体剂型，其通过在药学上可接受的液体介质中将如(28)或(29)所述的药物组合物复原成固体剂型来制备。

50、(37)一种将如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐递送至有需要的患者的方法，其包括：

51、通过吸入向所述患者施用气雾剂，其中所述气雾剂包含在载体中的所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐。

52、(38)如(37)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐经由肺吸收被递送至所述患者的中枢神经系统。

53、(39)如(37)或(38)所述的方法，其中所述载体是空气、氧气或氦气和氧气的混合物。

54、(40)如(39)所述的方法，其中所述载体是氦气和氧气的混合物。

55、(41)如(40)所述的方法，其中所述氦气和所述氧气的混合物被加热至约50℃至约60℃。

56、(42)如(40)或(41)所述的方法，其中所述氦气以约50体积％至90体积％存在于所述氦气和所述氧气的混合物中，并且所述氧气以约50体积％至10体积％存在于所述氦气和所述氧气的混合物中。

57、(43)如(37)至(42)中任一项所述的方法，其还包括在施用包含所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐和所述载体的所述气雾剂之前施用预处理吸入疗法。

58、(44)如(43)所述的方法，其中所述预处理吸入疗法包括经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的氦气和氧气的混合物。

59、(45)如(44)所述的方法，其包括(i)经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的所述氦气和所述氧气的混合物，和(ii)经由吸入向所述患者施用包含加热至约50℃至约60℃的氦气和氧气的混合物中的所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐的气雾剂。

60、(46)如(45)所述的方法，其还包括将步骤(i)和(ii)重复1次至5次。

61、(47)如(37)至(46)中任一项所述的方法，其中将所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐递送至所述患者的中枢神经系统，从而提供与口服递送相比至少25％的药物生物利用度改善、与口服递送相比至少25％的cmax增加、与口服递送相比至少50％的tmax减少或它们的组合。

62、(48)如(37)至(47)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂是雾。

63、(49)如(37)至(48)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂通过雾化所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐来制备。

64、(50)如(49)所述的方法，其中所述雾化用选自由喷射喷雾器、超声波喷雾器、呼吸致动的喷雾器和振动网状喷雾器组成的组的装置进行。

65、(51)如(49)或(50)所述的方法，其中所述雾化使用包含一氧化二氮的驱动气体进行，以夹带雾化形式的所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐。

66、(52)如(51)所述的方法，其中相对于所述驱动气体的总体积，所述一氧化二氮以15体积％至25体积％的浓度存在于所述驱动气体中。

67、(53)如(37)至(52)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂施用20分钟至60分钟。

68、(54)一种治疗患有中枢神经系统(cns)病症和/或心理病症的患者的方法，其包括：

69、向患者施用治疗有效量的如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐。

70、(55)如(54)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是选自由以下组成的组的至少一种：创伤后应激障碍(ptsd)、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症(trd)、自杀意念、自杀行为、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(nssid)、双相障碍和相关障碍、强迫症(ocd)、广泛性焦虑症(gad)、急性致幻危机、社交焦虑障碍、酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、可卡因使用障碍、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(adhd)、疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病(lyme disease)、赌博障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、恋童障碍、暴露障碍、窥阴障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍、易装障碍、性功能障碍和肥胖症。

71、(56)如(54)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是酒精使用障碍。

72、(57)如(54)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是广泛性焦虑症(gad)。

73、(58)如(54)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是社交焦虑障碍。

74、(59)如(54)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是难治性抑郁症(trd)。

75、(60)一种药物组合物，其包含：

76、活性盐混合物，其包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的药学上可接受的盐，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的药学上可接受的盐；以及

77、药学上可接受的媒剂。

78、(61)如(60)所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)基于所述活性盐混合物的总重量，60重量％至98重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的所述药学上可接受的盐，和(ii)基于所述活性盐混合物的总重量，合计2重量％至40重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的所述药学上可接受的盐。

79、(62)如(60)或(61)所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)基于所述活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8)的所述药学上可接受的盐，和(ii)基于所述活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11)中的一者或多者的所述药学上可接受的盐。

80、(63)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8a)的富马酸盐，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10a)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11a)中的一者或多者的富马酸盐。

81、(64)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8b)的苯甲酸盐，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10b)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11b)中的一者或多者的苯甲酸盐。

82、(65)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8c)的水杨酸盐，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10c)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11c)中的一者或多者的水杨酸盐。

83、(66)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(i-8d)的琥珀酸盐，和(ii)2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(i-10d)和/或2-(1h-吲哚-3-基)-n,n-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(i-11d)中的一者或多者的琥珀酸盐。

84、(67)一种治疗患有中枢神经系统(cns)病症和/或心理病症的患者的方法，其包括：

85、经由吸入向所述患者施用治疗有效量的气雾剂，所述气雾剂包含在载体中的如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐。

86、(68)如(67)所述的方法，其中所述气雾剂是雾。

87、(69)如(67)或(68)所述的方法，其中所述载体是空气、氧气或氦气和氧气的混合物。

88、(70)如(69)所述的方法，其中所述载体是所述氦气和所述氧气的混合物，并且在将所述气雾剂施用于所述患者之前，将所述氦气和所述氧气的混合物加热至约50℃至约60℃。

89、(71)如(67)至(70)中任一项所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是选自由以下组成的组的至少一种：创伤后应激障碍(ptsd)、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症(trd)、自杀意念、自杀行为、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(nssid)、双相障碍和相关障碍、强迫症(ocd)、广泛性焦虑症(gad)、急性致幻危机、社交焦虑障碍、酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、可卡因使用障碍、阿尔茨海默病、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(adhd)、疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病、赌博障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、恋童障碍、暴露障碍、窥阴障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍、易装障碍、性功能障碍和肥胖症。

90、(72)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是酒精使用障碍。

91、(73)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是广泛性焦虑症(gad)。

92、(74)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是社交焦虑症。

93、(75)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是难治性抑郁症(trd)。

94、(76)如(67)至(75)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂通过雾化所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐来制备。

95、(77)如(76)所述的方法，其中所述雾化用选自由喷射喷雾器、超声波喷雾器、呼吸致动的喷雾器和振动网状喷雾器组成的组的装置进行。

96、(78)如(76)或(77)所述的方法，其中所述雾化使用包含一氧化二氮的驱动气体进行，以夹带雾化形式的所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐。

97、(79)如(78)所述的方法，其中相对于所述驱动气体的总体积，所述一氧化二氮以15体积％至25体积％的浓度存在于所述驱动气体中。

98、(80)如(67)至(79)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂施用20分钟至60分钟。

99、(81)一种将如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐递送至有需要的患者的方法，其包括：

100、通过经由干粉吸入器吸入向所述患者施用干粉，其中所述干粉包含所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐。

101、(82)如(81)所述的方法，其中所述干粉包含在其表面上具有所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐的颗粒载体。

102、(83)如(82)所述的方法，其中所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐被可释放地吸收到所述颗粒载体的所述表面上，从而在由所述患者吸入后，所述式(i)化合物在所述患者体内从所述颗粒载体中释放出来。

103、(84)如(81)所述的方法，其中所述干粉由呈固体颗粒形式的所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐形成。

104、(85)如(81)至(84)中任一项所述的方法，其中所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐经由肺吸收递送至所述患者的中枢神经系统。

105、(86)如(81)至(85)中任一项所述的方法，其还包括在向所述患者施用所述干粉之前施用预处理吸入疗法。

106、(87)如(86)所述的方法，其中所述预处理吸入疗法包括经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的氦气和氧气的混合物。

107、(88)如(86)或(87)所述的方法，其中将所述预处理吸入疗法和向所述患者施用所述干粉重复1次至5次。

108、(89)如(81)至(88)中任一项所述的方法，其中将所述式(i)化合物的所述药学上可接受的盐递送至所述患者的中枢神经系统，从而提供与口服递送相比至少25％的药物生物利用度改善、与口服递送相比至少25％的cmax增加、与口服递送相比至少50％的tmax减少或它们的组合。

109、(90)一种联合药物疗法，其包括：

110、如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐；以及

111、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。

112、(91)如(90)所述的联合药物疗法，其中如nmda受体拮抗剂是选自以下组成的组中的至少一种：氯胺酮、一氧化二氮、美金刚胺(memantine)和右美沙芬(dextromethorphan)。

113、(92)如(90)或(91)所述的联合药物疗法，其中所述nmda受体拮抗剂是一氧化二氮。

114、(93)如(92)所述的联合药物疗法，其中提供所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮以用于作为单一气雾剂施用。

115、(94)如(92)所述的联合药物疗法，其中提供所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮以用于作为单独的剂型施用。

116、(95)如(94)所述的联合药物疗法，其中提供所述药学上可接受的盐以用于作为气雾剂施用，并且提供所述一氧化二氮以用于作为治疗气体混合物施用。

117、(96)一种治疗患有中枢神经系统(cns)病症和/或心理病症的患者的方法，其包括：

118、经由吸入向所述患者施用治疗有效量的如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐和n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。

119、(97)如(96)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是选自由以下组成的组的至少一种：创伤后应激障碍(ptsd)、重度抑郁障碍(mdd)、难治性抑郁症(trd)、自杀意念、自杀行为、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(nssid)、双相障碍和相关障碍、强迫症(ocd)、广泛性焦虑症(gad)、急性致幻危机、社交焦虑障碍、酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、可卡因使用障碍、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(adhd)、疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病(lyme disease)、赌博障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、恋童障碍、暴露障碍、窥阴障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍、易装障碍、性功能障碍和肥胖症。

120、(98)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是酒精使用障碍。

121、(99)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是广泛性焦虑症(gad)。

122、(100)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是社交焦虑障碍。

123、(101)如(96)或(97)所述的方法，其中所述cns病症和/或心理病症是难治性抑郁症(trd)。

124、(102)如(96)至(101)中任一项所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂是选自由以下组成的组中的至少一种：氯胺酮、一氧化二氮、美金刚胺和右美沙芬。

125、(103)如(96)至(102)中任一项所述的方法，其中所述nmda受体拮抗剂是一氧化二氮。

126、(104)如(103)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮作为单一气雾剂施用于所述患者。

127、(105)如(103)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮作为单独的剂型施用。

128、(106)如(105)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐作为气雾剂施用，并且所述一氧化二氮作为治疗气体混合物施用。

129、(107)如(105)或(106)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮依次施用。

130、(108)如(105)或(106)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮基本上同时施用。

131、(109)一种用于通过吸入向有需要的患者递送一氧化二氮和如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐的组合的吸入递送装置，其包括：

132、用于向所述患者施用一氧化二氮和所述药学上可接受的盐的组合的吸入出口；

133、被配置为将一氧化二氮气体递送到所述吸入出口的容器；以及

134、被配置为产生包含所述药学上可接受的盐的气雾剂并将其递送至所述吸入出口的装置。

135、(110)如(109)所述的吸入递送装置，其中所述吸入出口是覆盖锁定患者的鼻子和嘴的接口或面罩。

136、(111)如(109)或(110)所述的吸入递送装置，其中被配置为产生所述气雾剂并将其递送至所述吸入出口的所述装置是喷雾器。

137、(112)如(111)所述的吸入递送装置，其中所述喷雾器是喷射喷雾器，并且所述一氧化二氮气体充当所述喷射喷雾器的驱动气体。

138、(113)如(109)至(112)中任一项所述的吸入递送装置，其还包括被配置为提供所述吸入递送装置的远程启动和操作控制的电子设备。

139、(114)如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐用于治疗患有中枢神经系统(cns)病症和/或心理病症的患者的用途。

140、(115)一种如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐，其用于疗法中。