蟾蜍色胺衍生物及其在镇痛、抗抑郁药物中的应用的制作方法

本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及一种蟾蜍色胺衍生物及其在镇痛、抗抑郁药物中的应用。

背景技术：

1、慢性疼痛一般持续或反复发作超过3个月，长期不愉快的感觉和情绪折磨也导致抑郁发生。据统计慢性疼痛中85％病人同时患有抑郁症。反过来超过60％的焦虑症和抑郁症病人会产生以疼痛为主的躯症状。疼痛严重程度与抑郁症状之间存在正相关，具有痛-郁共病特征。

2、癌症疼痛是常见慢性疼痛症状。癌痛一种混合性疼痛，既有炎性伤害感受性疼痛，也有神经病理性疼痛。很多难治性的癌痛与神经病理性疼痛密切相关。临床上癌痛的药物治疗，不仅单纯用镇痛药物，还要用一些辅助镇痛的药物，比如抗惊厥的、抗抑郁的、抗镇静的药物。即便如此，现有药物干预距离满意的控制仍有较大差距，患者仍然饱受癌症相关疼痛和精神抑郁的折磨。

3、蟾酥作为我国传统名贵的动物药之一，具有清热解毒、消肿止痛、开窍醒神的功效。药理学研究其具有抗炎、镇痛、强心、抗肿瘤等活性，化学成分主要包含蟾蜍毒素类(bufotoxins)、蟾毒配基类(bufageins)和蟾蜍色胺类(bufoteinines)。其中蟾蜍色胺类物质为具有一定生物活性的吲哚类生物碱，已分离鉴定出n-甲基五羟色胺、蟾蜍色胺、5-甲氧基蟾蜍色胺、蟾蜍色胺内盐、蟾蜍噻咛、bufotenine n-oxide、bufobutamoic acid、bufopyramide、蟾蜍绿啶bufoviridine、脱氢蟾蜍色胺等十余种吲哚类衍生物。此外，还有大量人工合成的蟾蜍色胺类似物。

4、该类物质具有镇痛、抗抑郁药理活性。然而，现有蟾蜍色胺类物质的药理活性强度仍有不足，亟待提供具有更优活性的蟾蜍色胺类衍生物。

技术实现思路

1、为此，本发明提供了一种蟾蜍色胺衍生物，其具有优异的镇痛、抗抑郁活性。

2、在本发明的一个方面，本发明提供了一种式i化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体：

3、

4、其中，r1选自氢、取代或未取代的c1-12烷基、-so2ra、-cora、-coora；

5、r2、r5、r6独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的c1-12烷基、取代或未取代的c2-12烯基、取代或未取代的c3-25环烷基、取代或未取代的3-25元杂环烷基、取代或未取代的c6-25芳基、取代或未取代的5-25元杂芳基、-ora、-cora、-coora、-ocora、-nrarb、-conrarb、-so2ra、-so2nrar、-c＝n-ora；

6、ra、rb独立地选自氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-25环烷基、取代或未取代的c6-25芳基、取代或未取代的5-25元杂芳基；

7、r3、r4独立地选自氢、取代或未取代的c1-12烷基、-orx，并且r3、r4中的一个为-orx；

8、rx选自取代或未取代的c1-12烷基、取代或未取代的c3-25环烷基、取代或未取代的c6-25芳基、取代或未取代的5-25元杂芳基；

9、l选自取代或未取代的c1-12亚烷基；

10、r11、r12、r13独立地选自取代或未取代的c1-12烷基、取代或未取代的c3-25环烷基、取代或未取代的c6-25芳基、取代或未取代的5-25元杂芳基，或者r11、r12相互连接形成环；

11、x-是药学上可接受的阴离子。

12、在本发明的另一个方面，本发明提供了一种包含本发明化合物的药物组合物。

13、在本发明的另一个方面，本发明提供了一种本发明化合物在制备镇痛或抗抑郁的药物中的应用。

14、在本发明的另一个方面，本发明提供了一种镇痛或抗抑郁的方法。

15、在本发明的另一个方面，本发明提供了制备本发明化合物的方法。

16、本发明的有益效果：

17、本发明提供了一种蟾蜍色胺衍生物及其在镇痛、抗抑郁药物中的应用。试验结果表明，本发明化合物具有优异的镇痛活性，特别是有着十分突出的抗神经痛效果。另外，本发明化合物还具有优异的抗抑郁活性。

技术特征：

1.一种式i化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体：

2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其特征在于，r1选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-so2c1-6烷基、-coc1-6烷基、-cooc1-6烷基；优选的，r1选自氢、-so2ch3、-so2c2h5、-so2c3h7、-so2c4h9、-cooch3、-cooc2h5、-cooc3h7、-cooc4h9。其中，所述-c4h9包括-c(ch3)3；更优选的，r1选自氢、-cooc(ch3)3。

3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其特征在于，rx选自c1-6烷基、被以下基团中的一个或多个取代的c1-6烷基：卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、-oc1-6烷基、-oc1-6亚烷基-oh、-oc1-6亚烷基-oc1-6烷基、-coc1-6烷基、-cooc1-6烷基、-ococ1-6烷基、-nhc1-6烷基、-nh(c1-6烷基)2、-so2c1-6烷基，并且-oc1-6烷基、-oc1-6亚烷基-oh、-oc1-6亚烷基-oc1-6烷基、-coc1-6烷基、-cooc1-6烷基、-ococ1-6烷基、-nhc1-6烷基、-nh(c1-6烷基)2、-so2c1-6烷基中的c1-6烷基任选地被卤素取代；优选的，所述rx选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-(ch2)ncooc1-6烷基、-(ch2)nococ1-6烷基，n选自1、2、3、4、5或6；更优选的，所述rx选自-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h11、-c6h13、-cf3、-cf2ch3、-ch2cf3、-c2f5、-(ch2)ncooch3、-(ch2)ncooc2h5、-(ch2)ncooc3h7、-(ch2)nococh3、-(ch2)nococ2h5、-(ch2)nococ3h7，n选自1、2、3、4、5或6；最优选的，所述rx选自-ch3、-c2h5、-cf3、-ch2cooc2h5。

4.根据权利要求1或3所述的化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其特征在于，r3选自氢、取代或未取代的c1-12烷基，r4选自-orx，或者r4选自氢、取代或未取代的c1-12烷基，r3选自-orx。

5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其特征在于，l选自取代或未取代的c1-6亚烷基；优选的，l选自-(crcrd)m-，rc、rd独立地选自卤素、c1-4烷基，m选自1、2、3、4、5或6；更优选的，l选自-(ch2)m-，m选自1、2、3、4、5或6；

6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述式i化合物选自：

7.一种包含权利要求1-6任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物。

8.权利要求1-6任一项所述的式i化合物、其药学上可接受的盐、水化物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者权利要求7所述的药物组合物在制备镇痛或抗抑郁的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，所述药物或方法用于抗各种急、慢性疼痛；优选的，所述药物用于抗神经痛、术后疼痛、关节痛、疱疹痛、头痛、骨痛、癌痛；更优选的，所述神经痛包括癌症中存在的神经痛、化疗药物引起的神经痛、病毒感染(如，带状疱疹)引起的神经痛、糖尿病并发症引起的神经痛、三叉神经疼；还优选的，所述药物用于抗痛-郁共病。

10.权利要求1中所述的式i化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

技术总结本发明提供了一种蟾蜍色胺衍生物及其在镇痛、抗抑郁药物中的应用。所述蟾蜍色胺衍生物具有式I所示的结构。所述蟾蜍色胺衍生物具有优异的镇痛活性，特别是有着十分突出的抗神经痛效果。另外，还具有优异的抗抑郁活性，可用于痛‑郁共病相关症状治疗。技术研发人员：周婧,吕翔,朱雨雨,吴文苑受保护的技术使用者：南京效真生物科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/20