作为RXFP1激动剂的苯并噻吩衍生物的制作方法

背景技术：

1、本公开文本涉及作为松弛素家族肽受体1(rxfp1)激动剂的新型化合物、含有它们的组合物以及使用它们例如治疗心力衰竭、纤维化疾病和相关疾病诸如肺疾病(例如，特发性肺纤维化)、肾脏疾病(例如，慢性肾脏疾病)和肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪性肝炎和门静脉高压)的方法。

2、人松弛素激素(也称为松弛素或h2松弛素)是由53个氨基酸构成的6-kda肽，其活性最初是由frederick hisaw于1926年将来自猪黄体的粗提取物注射到未交配过的豚鼠中并且观察到纤维软骨耻骨联合关节的松弛时发现的(hisaw fl.,proc.soc.exp.biol.med.,1926,23,661-663)。松弛素受体先前被称为lgr7，但是现在被正式命名为松弛素家族肽受体1(rxfp1)并且在2002年被去孤儿化为松弛素的受体(hsu sy.等人,science,2002,295,671-674)。rxfp1在小鼠与人之间是相当保守的，具有85％的氨基酸同一性，并且基本上在人和其他物种中普遍表达(halls ml等人,br.j.pharmacol.,2007,150,677-691)。松弛素和rxfp1的细胞信号传导途径是细胞类型依赖性的，并且相当复杂(halls ml等人,br.j.pharmacol.,2007,150,677-691；halls ml等人ann.n yacad.sci.,2009,1160,108-111；halls ml.,ann n y acad.sci.,2007,1160,117-120)。研究得最为深入的途径是松弛素依赖性的camp细胞水平增加，其中松弛素作为rxfp1激动剂发挥功能，以促进gαs偶联和腺苷酸环化酶的激活(halls ml等人,mol.pharmacol.,2006,70,214-226)。

3、自从松弛素最初被发现以来，许多实验工作都集中在细述松弛素在雌性生殖生物学中以及在哺乳动物妊娠期间发生的生理变化中所起的作用(sherwood od.,endocr.rev.,2004,25,205-234)。在人怀孕期间，为了满足胎儿对其施加的营养需求，女性身体经历了全身血管阻力(svr)的显著约30％降低并且伴随着心排血量的约50％增加(jeyabalanac.,k.p.,reanl and electolyte disorders.2010,462-518)，(clapp jf.&capeless e.,am.j.cardio.,1997,80,1469-1473)。另外的血管适应包括全身动脉顺应性的约30％增加(这对于维持高效的心室-动脉耦合很重要)以及肾血流量(rbf)和肾小球滤过率(gfr)两者的约50％增加(这对于代谢废物的消除很重要)(jeyabalan ac.,k.p.,reanl and electolyte disorders.2010,462-518)，(poppas a.等人,circ.,1997,95,2407-2415)。啮齿动物的临床前研究以及在各种患者环境中进行的临床研究都提供了证据，表明松弛素至少在某种程度上参与了介导这些适应性生理变化(conrad kp.,regul.integr.comp.physiol.,2011,301,r267-275)，(teichman sl.等人,heartfail.rev.,2009,14,321-329)。重要的是，这些适应性反应中的许多将很可能对hf患者有益，因为过度纤维化、动脉顺应性差和肾功能差全部都是心力衰竭患者常见的特征(mohammed sf等人,circ.,2015,131,550-559)、(wohlfahrt p等人,eur.j.heart fail.,2015,17,27-34)、(damman k等人,prog.cardiovasc.dis.,2011,54,144-153)。

4、心力衰竭(hf)在血流动力学上被定义为“由于心泵功能受损而导致全身灌注不足以满足身体的代谢需求”，其对当今的医疗保健系统来说是巨大的负担，据估计美国患病数是580万人并且全世界是超过2300万人(roger vl等人,circ.res.,2013,113,646-659)。据估计，到2030年，仅在美国就有另外300万人将患有hf，比2010年增加25％。估计2010年与hf相关的直接成本(2008年美元)是$250亿，预计到2030年将增长到$780亿(heidenreich pa等人,circ.,2011,123,933-944)。令人震惊的是，在美国每9例死亡中就有1例在死亡证明上提到了hf(roger vl等人.,circ.,2012,125,e2-220)，并且虽然hf诊断后的存活率随时间推移有所改善(matsushita k等人,diabetes,2010,59,2020-2026)、(roger vl.等人,jama,2004,292,344-350)，但死亡率仍然很高，其中约50％的患有hf的人在诊断后5年内死亡(roger vl等人.,circ.,2012,125,e2-220)、(roger vl等人,jama,2004,292,344-350)。

5、hf的症状是心排血量不足的结果，并且取决于疾病的晚期阶段，可能使得相当虚弱。hf的主要症状和体征包括：1)由于来自左心室的无效前向流和肺毛细血管床压力增加导致肺水肿而引起的呼吸困难(呼吸坚难)；2)当右心室不能适应全身静脉回流时出现的下肢水肿；以及3)由于衰弱的心脏不能维持足够的心排血量(co)以满足身体的新陈代谢需要而引起的疲劳(kemp cd和conte jv.,cardiovasc.pathol.,2011,21,365-371)。另外，与症状的严重程度相关，hf患者常被描述为“代偿性”或“失代偿性”。在代偿性心力衰竭中，症状是稳定的，并且不存在液体潴留和肺水肿的许多外显特征。失代偿性心力衰竭是指恶化，所述恶化可能表现为肺水肿的急性发作、运动耐量降低和用力时呼吸急促增加(millane t等人,bmj,2000,320,559-562)。

6、与心脏功能不佳不能满足代谢需求的简单定义形成对比，众多促成性疾病、多种风险因素以及最终导致心力衰竭的许多病理变化使这种疾病变得极其复杂(jessup m和brozena s.,n.engl.j.med.,2003,348,3007-2018)。被认为涉及hf的病理生理学的损伤事件的范围为从非常急性(诸如心肌梗死)到更慢性的损伤(诸如终生高血压)。历史上，hf主要被描述为“收缩性hf”，其中左心室(lv)收缩功能降低限制了血液排出，并且因此导致射血分数(ef是每搏输出量/舒张末期容积)降低；或“舒张性hf”，其中主动松弛减少并且被动僵硬增加，从而限制了舒张期间的lv充盈，但总体ef得以维持(borlaug ba和paulus wj.,eur heart j.,2011,32,670-679)。最近，随着人们认识到舒张性和收缩性lv功能障碍并不是这两组所特定独有的，因此采用了新术语：“射血分数降低型心力衰竭”(hfref)和“射血分数保留型心力衰竭”(hfpef)(borlaug ba和pauluswj.,eur heart j.,2011,32,670-679)。尽管这两个患者群体具有非常类似的体征和症状，但hfref和hfpef是否代表hf的两种不同形式或共享共同发病机制的单一谱的两个极端目前在心血管领域内仍存在争议(borlaug ba和redfield mm.,circ.,2011,123,2006-2013)，(de keulenaer gw和brutsaert dl.,circ.,2011,123,1996-2004)。

7、serelaxin是一种重组人松弛素肽的静脉内(iv)配制品，具有0.09小时的相对短的第一阶段药代动力学半衰期，目前正在开发用于治疗hf(novartis，2014)。已将serelaxin给予正常健康志愿者(nhv)并且证明增加rbf(smith mc等人,j.am.soc.nephrol.2006,17,3192-3197)和估计gfr(dahlke m等人,j.clin.pharmacol.,2015,55,415-422)。在稳定的代偿性hf患者中也观察到rbf的增加(voors aa等人,cir.heart fail.,2014,7,994-1002)。在大型临床研究中，在急性失代偿性hf(adhf)患者中观察到响应于住院期间48小时静脉内输注serelaxin而出现在肾功能恶化、hf恶化以及更少死亡方面的有利变化(teerlink jr等人,lancet,2013,381,29-39)、(ponikowski p等人,eur.heart,2014,35,431-441)。表明serelaxin的长期给药可以为hf患者提供持续的益处，在使用皮下泵连续给予serelaxin持续6个月的硬皮病患者中观察到基于血清肌酐水平的肾功能改善(teichman sl等人,heart fail.rev.,2009,14,321-329)。除了其作为治疗hf的治疗剂的潜力之外，松弛素的连续皮下施用也已经被证明在肺(unemori en等人,j.clin.invet.,1996,98,2739-2745)、肾(garber sl等人,kidney int.,2001,59,876-882)和肝损伤(bennettrg.,liver int.,2014,34,416-426)的多种动物模型中有效。

8、总之，大量证据支持松弛素依赖性的rxfp1激动作用在介导哺乳动物妊娠期间发生的适应性变化中的作用，并且当给予hf患者松弛素时，这些变化转化为有利的生理效应和结局。在肺、肾和肝损伤的多种疾病模型中进行的另外的临床前动物研究提供了证据表明当长期施用松弛素时，除了hf之外，还有可能为多种适应证提供治疗性益处。更特别地，长期施用松弛素可以有益于患有肺疾病(例如，特发性肺纤维化)、肾脏疾病(例如，慢性肾脏疾病)或肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪性肝炎和门静脉高压)的患者。

技术实现思路

1、本发明提供了可用作rxfp1受体激动剂的新型苯并噻吩类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

2、本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。

3、本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

4、本发明的化合物可以用于例如治疗和/或预防心力衰竭、纤维化疾病和相关疾病诸如肺疾病(例如，特发性肺纤维化)、肾脏疾病(例如，慢性肾脏疾病)或肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪性肝炎和门静脉高压)。

5、本发明的化合物可以用于疗法。

6、本发明的化合物可以用于制造用于治疗和/或预防心力衰竭的药剂。

7、本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至两种其他药剂组合使用。

8、随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。