EHMT1和EHMT2的新型调节剂及其治疗用途的制作方法

本发明涉及用于调节ehmt1和ehmt2以及用于治疗包括癌症在内的疾病的化合物、组合物和方法。

背景技术：

1、癌症的治疗已经取得了重大进展，特别是在免疫疗法方面。已经显示免疫检查点抑制剂(包括抗pd-1和抗ctla-4生物制剂)对一些肿瘤具有临床功效，但对包括crc在内的许多其它肿瘤无效(topalian等人，n.engl.j.med.2012,366(26):2443-2454；brahmer等人，n.engl.j.med.2012,366(26):2455-2465；chung等人，j.clin.oncol.2010,28(21):3845-3490)。免疫检查点抑制剂通过各种参数重新激活抗肿瘤免疫力，所述参数包括肿瘤免疫原性和肿瘤浸润性t细胞的存在(ribas等人，science 2018,359(6382):1350-1355)，这被称为t细胞发炎的或热的肿瘤微环境(tme)。热的tme的进一步特征在于高干扰素(ifn)途径活性(garris等人，clin.cancer res.2020,26(15):3901-3907)。相比之下，t细胞浸润低或“冷”的tme通常与对免疫检查点阻断(icb)疗法反应不良相关。虽然已经描述了对目前的检查点阻断反应不良或抵抗的机制(sharma等人，cell 2017,168(4):707-723)，但更多的肿瘤免疫调节机制仍有待发现。已经显示组蛋白的表观遗传修饰是若干癌症类型的恶性驱动因素，并且与免疫冷信号相关(topper等人，nature rev.clin.oncol.2020,17:75-90)。由于表观遗传变化是动态的，因此通过靶向导致恶性肿瘤和对检查点抑制剂阻断的抗性的表观遗传过程有可能逆转恶性过程和/或治疗抗性表型两者。

2、组蛋白甲基转移酶(hmt)最近已成为具有潜在治疗价值的靶标。它们利用s-腺苷基-甲硫氨酸(sam)作为底物催化组蛋白赖氨酸和精氨酸的甲基化。该过程可导致转录的激活或抑制(jones等人，cell 2007,128(4):683-692)。两个相关的hmt即ehmt1和ehmt2(常染色质组蛋白-赖氨酸n-甲基转移酶1和2(ehmt1/2，也分别称为glp和g9a))在它们的set结构域中共享大约80％的序列同一性，并且在催化常染色质区域中的组蛋白h3(h3k9me1/h3k9me2)的赖氨酸9残基处的单甲基化和二甲基化中发挥关键作用。这些组蛋白标记通常与靶基因的转录抑制相关。据报道ehmt1和/或ehmt2参与许多生物学过程，包括胚胎发育、修复dna损伤以及肿瘤细胞生长和转移(tachibana等人，genes dev.2005,19(7):815-826；yokochi等人，proc natl acad sci 2009,106(46):19363-19368；huang等人，j biolchem2010 285(13):9636-9641)。已显示它们的失调与许多人类疾病相关，所述人类疾病如癌症、炎症性疾病、血液病症和神经变性病症(shanker等人，epigenetics,2013 8(1):16-22；chen等人，cancer res.2010,70(20):7830-7840；chaturvedi等人，proc natl acadsci 2009,106:18303-18308；renneville等人，2015blood 126(16):1930-1939)。因此，ehmt1和/或ehmt2可以被靶向调节，从而为治疗各种疾病提供治疗机会。

3、在过去的几十年里，已经发现了许多ehmt1/2工具化合物，并且证明了它们在若干临床前小鼠异种移植模型中作为单一药剂治疗和与抗pd-l1组合在若干癌症类型中具有抗肿瘤作用(segovia等人，nat med.2019；25:1073-1081；kato等人，cancer discovery202010:980-987)。因此，需要开发用于治疗人类癌症的临床级ehmt1/2抑制剂，包括在增加或不增加免疫检查点阻断的情况下治疗免疫性冷肿瘤，和/或用于治疗其它疾病，如镰状细胞贫血和血液病症。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐

2、

3、其中，

4、a是任选取代的5或6元含氧杂环状环；

5、g是n或cr7；

6、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e，其中c1-c6亚烷基中的每个亚甲基单独地任选被o或nr’置换，且其中c1-c6亚烷基任选被1-3个单独选择的卤基或c1-c6烷基取代；

7、e是c3-c10环烷基或c3-c10杂环烷基，其每一者任选被取代；

8、r’是h或c1-c6烷基；

9、每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

10、r4是h、c1-c6烷基或c1-c6杂烷基；

11、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

12、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；

13、每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、环烷基、杂环基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

14、每个r12独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

15、与同一个氮连接的两个r12与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；

16、每个rc独立地为h、oh、n(r12)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

17、每个rd独立地为h、c1-c6烷基、co-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；sow-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

18、与同一个氮连接的两个rd与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；且

19、w是0、1或2。

20、一方面，本发明提供式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐

21、

22、其中x是c(r11)2、o、s(o)w或nr12；

23、y是键、c(r13)2或c(r13)2-c(r13)2；

24、且z是cr9r10；或者

25、x-y是c(r11)＝c(r13)，且z是cr9r10；或者

26、x-y-z是c(r11)＝c(r13)；

27、g是n或cr7；

28、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e，其中c1-c6亚烷基中的每个亚甲基单独地任选被o或nr’置换，且其中c1-c6亚烷基任选被1-3个单独选择的卤基或c1-c6烷基取代；

29、e是c3-c10环烷基或c3-c10杂环烷基，其每一者任选被取代；

30、r’是h或c1-c6烷基；每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

31、r4是h、c1-c6烷基或c1-c6杂烷基；

32、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

33、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

34、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

35、每个r11和r13独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

36、两个r11或两个r13可以与它们所连接的碳合起来形成co或螺稠合c3-c7环烷基；

37、每个r12独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

38、与同一个氮连接的两个r12与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；

39、每个rc独立地为h、oh、n(r12)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

40、每个rd独立地为h、c1-c6烷基、co-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；sow-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

41、与同一个氮连接的两个rd与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；

42、w是0、1或2。

43、一方面，本发明提供式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐

44、

45、其中

46、x是c(r11)2、o、s(o)w或nr12；

47、y是键、c(r13)2或c(r13)2-c(r13)2；且

48、z是cr9r10；或者

49、x-y是c(r11)＝c(r13)，且z是cr9r10；或者

50、x-y-z是c(r11)＝c(r13)；

51、g是n或cr7

52、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e，其中c1-c6亚烷基中的每个亚甲基单独地任选被o或nr’置换，且其中c1-c6亚烷基任选被1-3个单独选择的卤基或c1-c6烷基取代；

53、e是c3-c10环烷基或c3-c10杂环烷基，其每一者任选被1-4个re取代；

54、r’是h或c1-c6烷基；

55、每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的基团取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；

56、r4是h、c1-c6烷基或c1-c6杂烷基；

57、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基或c1-c6亚烷基-c3-c10杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个独立地选自氘、卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

58、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个re取代；

59、每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个独立地选自氘、卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；

60、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；

61、或者r9和r10可以与它们所连接的碳合起来形成co；

62、每个r11和r13独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

63、两个r11或两个r13可以与它们所连接的碳合起来形成co或螺稠合c3-c7环烷基；

64、每个r12是h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基或c1-c6亚烷基-杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

65、与同一个氮连接的两个r12与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个re取代；

66、每个rc独立地为h、oh、n(r12)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和oh的取代基取代；

67、每个rd独立地为h、c1-c6烷基、co-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；sow-c1-c6烷基；c1-c6杂烷基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和oh的取代基取代；或者

68、与同一个氮连接的两个rd与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和oh的取代基取代；

69、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6杂烷基、c1-c6羟烷基、nh2和oh，其中re任选被一个或多个氘取代；且

70、w是0、1或2。

71、一方面，本发明提供式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐

72、

73、其中

74、x是c(r11)2、o或nr12；

75、y是键或c(r13)2，且

76、z是cr9r10；或者

77、x-y是c(r11)＝c(r13)，且z是cr9r10；或者

78、x-y-z是c(r11)＝c(r13)；

79、g是n或cr7；

80、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e；

81、e是c3-c10环烷基或杂环烷基，其每一者任选被1-4个re取代；

82、每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基或卤素；

83、r4是h或c1-c6烷基；

84、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、3-杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基或c1-c6亚烷基-杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素、氘和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

85、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个re取代；

86、每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素，每个烷基或杂烷基任选被1-5个氘取代；

87、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素；

88、或者r9和r10可以与它们所连接的碳合起来形成co；

89、每个r11和r13独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素；

90、每个r12独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或c1-c6杂烷基；

91、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羟烷基、nh2和oh，其中re任选被一个或多个氘取代。

92、本发明还提供式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐

93、

94、其中x是c(r11)2、o、s(o)w或nr12；

95、y是键、c(r13)2或c(r13)2-c(r13)2；且

96、z是cr9r10；或者

97、x-y是c(r11)＝c(r13)，且z是cr9r10；或者

98、x-y-z是c(r11)＝c(r13)；

99、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e，其中c1-c6亚烷基中的每个亚甲基单独地任选被o或nr’置换，且其中c1-c6亚烷基任选被1-3个单独选择的卤基或c1-c6烷基取代；

100、e是c3-c10环烷基或c3-c10杂环烷基，其每一者任选被取代；

101、r’是h或c1-c6烷基；

102、每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

103、r4是h、c1-c6烷基或c1-c6杂烷基；

104、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

105、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；

106、每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、环烷基、杂环基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

107、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

108、每个r11和r13独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

109、两个r11或两个r13可以与它们所连接的碳合起来形成co或螺稠合c3-c7环烷基；

110、每个r12独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

111、与同一个氮连接的两个r12与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；

112、每个rc独立地为h、oh、n(r12)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；

113、每个rd独立地为h、c1-c6烷基、co-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；sow-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基、杂烷基、苯基、环烷基或杂环基任选被取代；或者

114、与同一个氮连接的两个rd与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被取代；

115、w是0、1或2。

116、一方面，本发明提供式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐

117、

118、其中

119、x是c(r11)2、o、s(o)w或nr12；

120、y是键、c(r13)2或c(r13)2-c(r13)2；且

121、z是cr9r10；或者

122、x-y是c(r11)＝c(r13)，且z是cr9r10；或者

123、x-y-z是c(r11)＝c(r13)；

124、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e，其中c1-c6亚烷基中的每个亚甲基单独地任选被o或nr’置换，且其中c1-c6亚烷基任选被1-3个单独选择的卤基或c1-c6烷基取代；

125、e是c3-c10环烷基或c3-c10杂环烷基，其每一者任选被1-4个re取代；

126、r’是h或c1-c6烷基；

127、每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的基团取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；

128、r4是h、c1-c6烷基或c1-c6杂烷基；

129、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基或c1-c6亚烷基-c3-c10杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个独立地选自氘、卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

130、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个re取代；

131、每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个独立地选自氘、卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；

132、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；

133、或者r9和r10可以与它们所连接的碳合起来形成co；

134、每个r11和r13独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基、c1-c6亚烷基-杂环基、羟基、氰基、co-rc、nrd2或卤素，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

135、两个r11或两个r13可以与它们所连接的碳合起来形成co或螺稠合c3-c7环烷基；

136、每个r12是h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基或c1-c6亚烷基-杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

137、与同一个氮连接的两个r12与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个re取代；

138、每个rc独立地为h、oh、n(r12)2、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和oh的取代基取代；

139、每个rd独立地为h、c1-c6烷基、co-c1-c6烷基；co2-c1-c6烷基；sow-c1-c6烷基；c1-c6杂烷基、c3-c7环烷基或杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-4个独立地选自卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和oh的取代基取代；或者

140、与同一个氮连接的两个rd与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和oh的取代基取代；

141、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6杂烷基、c1-c6羟烷基、nh2和oh，其中re任选被一个或多个氘取代；

142、w是0、1或2。

143、一方面，本发明提供式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐

144、

145、其中

146、x是c(r11)2、o、s(o)w或nr12；

147、y是键、c(r13)2或c(r13)2-c(r13)2；且

148、z是cr9r10；或者

149、x-y是c(r11)＝c(r13)，且z是cr9r10；或者

150、x-y-z是c(r11)＝c(r13)；

151、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e，其中c1-c6亚烷基中的每个亚甲基单独地任选被o或nr’置换；

152、e是c3-c10环烷基或杂环烷基，其每一者任选被1-4个re取代；

153、r’是h或c1-c6烷基；

154、每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基或卤素；

155、r4是h或c1-c6烷基；

156、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基或c1-c6亚烷基-杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个独立地选自氘、卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

157、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个re取代；

158、每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素，其中c1-c6烷基任选被一个或多个氘取代；

159、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素；

160、或者r9和r10可以与它们所连接的碳合起来形成co；

161、每个r11和r13独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素；

162、每个r12独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或c1-c6杂烷基；或者

163、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6羟烷基、nh2和oh，其中re任选被一个或多个氘取代；

164、w是0、1或2。

165、一方面，本发明提供式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐

166、

167、其中

168、x是c(r11)2、o或nr12；

169、y是键或c(r13)2，且

170、z是cr9r10；或者

171、x-y是c(r11)＝c(r13)，且z是cr9r10；或者

172、x-y-z是c(r11)＝c(r13)；

173、r1是-o-c1-c6亚烷基-e、-nr12-c1-c6亚烷基-e或e；

174、e是c3-c10环烷基或杂环烷基，其每一者任选被1-4个re取代；

175、每个r2和r3独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、羟基、氰基或卤素；

176、r4是h或c1-c6烷基；

177、每个r5和r6独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、苯基、c3-c7环烷基、杂环基、c1-c6亚烷基-苯基、c1-c6亚烷基-c3-c7环烷基或c1-c6亚烷基-杂环基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个独立地选自氘、卤素和oh的取代基取代，且其中每个苯基、环烷基或杂环基任选被1-4个re取代；或者

178、r5和r6与它们所连接的氮合起来形成具有0-2个选自o、s和n的另外的环杂原子的3-7元杂环，且其中所述杂环任选被1-4个re取代；

179、每个r7和r8独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素，其中c1-c6烷基任选被一个或多个氘取代；

180、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素；

181、或者r9和r10可以与它们所连接的碳合起来形成co；

182、每个r11和r13独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、羟基、氰基或卤素；

183、每个r12独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或c1-c6杂烷基；

184、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6羟烷基、nh2和oh，其中re任选被一个或多个氘取代。

185、一方面，本发明提供式(iiia-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

186、

187、r2选自h、c1-c6烷基和卤素；

188、r6选自c1-c6烷基和c1-c6杂烷基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个氘的实例取代；

189、r7选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素，其中每个烷基任选被1-5个氘的实例取代；

190、r8是任选被1-5个氘取代的c1-c6烷基；

191、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基和oh，其中re任选被1-5个氘取代；且

192、m是0、1、2、3或4。

193、一方面，本发明提供式(iiib-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

194、

195、r2选自h、c1-c6烷基和卤素；

196、r6选自c1-c6烷基和c1-c6杂烷基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个氘的实例取代；

197、r7选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素，其中每个烷基任选被1-5个氘的实例取代；

198、r8是任选被1-5个氘取代的c1-c6烷基；

199、每个r11独立地选自h、c1-c6烷基、羟基和卤素，或者两个r11与它们所连接的碳合起来形成螺稠合c3-c7环烷基；

200、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基和oh，其中re任选被1-5个氘取代；且

201、m是0、1、2、3或4。

202、一方面，本发明提供式(ivb-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

203、

204、x是o或c(r11)2

205、r2选自h、c1-c6烷基和卤素；

206、r6选自c1-c6烷基和c1-c6杂烷基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个氘的实例取代；

207、r7选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素，其中每个烷基任选被1-5个氘的实例取代；

208、r8是任选被1-5个氘取代的c1-c6烷基；

209、每个r11独立地选自h、c1-c6烷基、羟基和卤素，或者两个r11与它们所连接的碳合起来形成螺稠合c3-c7环烷基；

210、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基和oh，其中re任选被1-5个氘取代；且

211、m是0、1、2、3或4。

212、一方面，本发明提供式(iiic-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

213、

214、r2选自h、c1-c6烷基和卤素；

215、r6选自c1-c6烷基和c1-c6杂烷基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个氘的实例取代；

216、r7选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素，其中每个烷基任选被1-5个氘的实例取代；

217、r8是任选被1-5个氘取代的c1-c6烷基；

218、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基或卤素；

219、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基和oh，其中re任选被1-5个氘取代；且

220、m是0、1、2、3或4。

221、一方面，本发明提供式(iiid-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

222、

223、r2选自h、c1-c6烷基和卤素；

224、r6选自c1-c6烷基和c1-c6杂烷基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个氘的实例取代；

225、r7选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素，其中每个烷基任选被1-5个氘的实例取代；

226、r8是任选被1-5个氘取代的c1-c6烷基；

227、每个r11独立地选自h、c1-c6烷基、羟基和卤素，或者两个r11与它们所连接的碳合起来形成螺稠合c3-c7环烷基

228、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基和oh，其中re任选被1-5个氘取代；且

229、m是0、1、2、3或4。

230、一方面，本发明提供式(iva-2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

231、

232、x是o或c(r11)2；

233、r2选自h、c1-c6烷基和卤素；

234、r6选自c1-c6烷基和c1-c6杂烷基，其中每个烷基或杂烷基任选被1-5个氘的实例取代；

235、r7选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和卤素，其中每个烷基任选被1-5个氘的实例取代；

236、r8是任选被1-5个氘取代的c1-c6烷基；

237、每个r9和r10独立地为h、c1-c6烷基或卤素；

238、每个r11独立地选自h、c1-c6烷基、羟基和卤素，或者两个r11与它们所连接的碳合起来形成螺稠合c3-c7环烷基

239、每个re独立地选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6羟烷基和oh，其中re任选被1-5个氘取代；且

240、m是0、1、2、3或4。

241、一方面，本发明提供包含本文公开的任一种化合物的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。

242、另一方面，本发明提供治疗可通过调节ehmt1或ehmt2来治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的患者施用本文所述的化合物或本文所述的组合物。

243、一方面，本发明提供如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或如本文公开的组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗可通过调节ehmt1或ehmt2来治疗的疾病或病症。

244、一方面，本发明提供如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或如本文公开的组合物用于治疗可通过调节ehmt1或ehmt2来治疗的疾病或病症的用途。

245、一方面，本发明提供如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或如本文公开的组合物，其用于治疗可通过调节ehmt1或ehmt2来治疗的疾病或病症。

246、另一方面，提供了本公开的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

247、本领域技术人员由本文的公开内容还将显而易见本发明的其它目的和优点，这里的公开内容仅仅是说明性而非限制性的。因此，在不背离本发明的实质和范围的情况下，技术人员将会认识到有其它的实施方案。