治疗异常细胞生长的方法与流程

背景技术：

1、ras/raf/mek/erk(mapk)信号转导通路的成分代表了治疗异常细胞生长例如癌症的机会。ras/raf/mek/erk突变常见于人类癌症中。这些突变体导致组成型活跃的mapk激酶级联，导致肿瘤细胞增殖、分化、存活和迁移。ras/raf/mek/erk信号转导通路的某些成分(例如ras、raf、mek和erk)的选择性抑制剂可用于在哺乳动物中治疗异常细胞生长(特别是癌症)。

2、由于与异常细胞生长相关的疾病和障碍(例如癌症)的严重程度和广度，需要用于治疗的有效的治疗手段和方法。本文所描述的化合物、组合物和方法均指向此目的。

技术实现思路

1、本公开部分地提供了用于在有需要的受试者中治疗异常细胞生长(例如，癌症)的方法和化合物的组合(例如，本文所描述的化合物的组合，例如，双重raf/mek抑制剂和抗生素药剂，以及任选的皮质类固醇)。

2、在一些实施方案中，本文提供了向有需要的受试者施用双重raf/mek抑制剂的方法，其包括向受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂、有效量的抗生素药剂和有效量的皮质类固醇。

3、在一些实施方案中，本文提供了在受试者中降低与双重raf/mek抑制剂的施用相关的毒性或不良事件的严重程度或者预防与双重raf/mek抑制剂的施用相关的毒性或不良事件的方法，其包括向受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂、有效量的抗生素药剂和有效量的皮质类固醇。

4、在一些实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂和有效量的抗生素药剂。

5、在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用有效量的fak抑制剂。

6、在一些实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的fak抑制剂和有效量的抗生素药剂。

7、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂是式(i)的化合物：

8、

9、或其药学上可接受的盐。

10、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂是imm-1-104，或其药学上可接受的盐。

11、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂是式(ii)的化合物：

12、

13、包括其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

14、在一些实施方案中，双重raf/mek抑制剂是选自表i的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

15、在一些实施方案中，皮质类固醇是氢化可的松、强的松、曲安西龙、皮质醇、皮质酮、可的松、醛固酮、地塞米松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙。

16、在一些实施方案中，抗生素药剂是米诺环素、多西环素、四环素、克林霉素、磺胺嘧啶、苯海拉明、多孢菌素(polysporin)、强的松、新霉素、杆菌肽、红霉素或阿奇霉素。

17、在一些实施方案中，fak抑制剂是地法替尼(defactinib)或其药学上可接受的盐。

技术特征：

1.向有需要的受试者施用双重raf/mek抑制剂的方法，其包括向所述受试者施用有效量的所述双重raf/mek抑制剂、有效量的抗生素药剂和有效量的皮质类固醇。

2.在受试者中降低与双重raf/mek抑制剂的施用相关的毒性或不良事件的严重程度或者预防与双重raf/mek抑制剂的施用相关的毒性或不良事件的方法，其包括向所述受试者施用有效量的所述双重raf/mek抑制剂、有效量的抗生素药剂和有效量的皮质类固醇。

3.权利要求1或2所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的fak抑制剂。

4.权利要求3所述的方法，其中所述fak抑制剂是地法替尼或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是式(i)的化合物：

6.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是imm-1-104，或其药学上可接受的盐。

7.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是式(ii)的化合物：

8.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是选自表i的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。

9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约0.5mg至约10mg的剂量施用。

10.权利要求9所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用3.2mg的剂量施用。

11.权利要求9所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用4mg的剂量施用。

12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂每周施用两次。

13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以周期给药，所述周期包括施用所述双重raf/mek抑制剂持续三周，然后不施用所述双重raf/mek抑制剂持续一周。

14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中向所述受试者口服施用所述双重raf/mek抑制剂。

15.权利要求3-14中任一项所述的方法，其中每天两次向所述受试者施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

16.权利要求3-14中任一项所述的方法，其中每天一次向所述受试者施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

17.权利要求15或16所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用约100mg至约1000mg的剂量施用。

18.权利要求17所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用200mg的剂量施用。

19.权利要求17所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用400mg的剂量施用。

20.权利要求3-19中任一项所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以周期给药，所述周期包括施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)持续三周，然后不施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)持续一周。

21.权利要求3-20中任一项所述的方法，其中向所述受试者口服施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

22.权利要求3-21中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂和所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)是独立地周期性地给药的。

23.权利要求3-21中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂和所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)是同时地周期性地给药的。

24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇是氢化可的松、强的松、曲安西龙、皮质醇、皮质酮、可的松、醛固酮、地塞米松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙。

25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇是局部施用的。

26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇每天施用两次。

27.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇每天施用一次。

28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇是氢化可的松。

29.权利要求28所述的方法，其中所述氢化可的松包含在组合物中，所述组合物包含约0.1％至约10％氢化可的松。

30.权利要求29所述的方法，其中所述组合物是包含1％氢化可的松的局部乳膏。

31.权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂每天施用一次或每天施用两次。

32.权利要求31所述的方法，其中所述抗生素药剂是米诺环素、多西环素、四环素、克林霉素、磺胺嘧啶、苯海拉明、多孢菌素、强的松、新霉素、杆菌肽、红霉素或阿奇霉素。

33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是口服施用的。

34.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂以每次施用约50至约500mg的剂量施用。

35.权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是米诺环素。

36.权利要求35所述的方法，其中所述米诺环素每天施用一次。

37.权利要求35或36所述的方法，其中所述米诺环素以每次施用100mg的剂量施用。

38.权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是多西环素。

39.权利要求38所述的方法，其中所述多西环素每天施用两次。

40.权利要求38或39所述的方法，其中所述多西环素以每次施用100mg的剂量施用。

41.权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述方法减少炎症。

42.权利要求2-41中任一项所述的方法，其中所述毒性或不良事件是皮肤毒性。

43.权利要求42所述的方法，其中所述皮肤毒性是皮疹。

44.权利要求2-41中任一项所述的方法，其中所述毒性或不良事件是黄斑水肿。

45.权利要求2-41中任一项所述的方法，其中所述毒性或不良事件是恶心。

46.权利要求2-41中任一项所述的方法，其中所述毒性或不良事件是腹泻。

47.权利要求1-46中任一项所述的方法，其中施用所述抗生素药剂持续至少八周。

48.权利要求1-47中的任一项所述的方法，其中连续八周施用所述抗生素药剂(例如，施用所述双重raf/mek抑制剂的最初两个周期)。

49.权利要求1-48中任一项所述的方法，其中施用所述皮质类固醇持续至少八周。

50.权利要求1-49中任一项所述的方法，其中连续八周施用所述皮质类固醇(例如，施用所述双重raf/mek抑制剂的最初两个周期)。

51.权利要求1-46中任一项所述的方法，其中超过连续八周施用所述抗生素药剂。

52.权利要求1-46中任一项所述的方法，其中超过连续八周施用所述皮质类固醇。

53.权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述受试者被鉴定为患有癌症。

54.权利要求53所述的方法，其中所述癌症是特征为具有ras突变的癌症。

55.权利要求53所述的方法，其中所述癌症是特征为具有raf突变的癌症。

56.权利要求53所述的方法，其中所述癌症是特征为具有kras、nras、hras和/或braf突变的癌症。

57.权利要求46-49中任一项所述的方法，其中所述癌症是肺癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤或妇科癌症(例如宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌)。

58.权利要求57所述的方法，其中所述卵巢癌是低级浆液性卵巢癌。

59.权利要求57所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。

60.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的双重raf/mek抑制剂和有效量的抗生素药剂。

61.权利要求60所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的fak抑制剂。

62.权利要求61所述的方法，其中所述fak抑制剂是地法替尼或其药学上可接受的盐。

63.权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是式(i)的化合物：

64.权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是imm-1-104，或其药学上可接受的盐。

65.权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是式(ii)的化合物：

66.权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂是选自表i的化合物的化合物，或其药学上可接受的盐。

67.权利要求60-66中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用约0.5mg至约10mg的剂量施用。

68.权利要求67所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用3.2mg的剂量施用。

69.权利要求67所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以每次施用4mg的剂量施用。

70.权利要求60-69中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂每周施用两次。

71.权利要求60-70中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂以周期给药，所述周期包括施用所述双重raf/mek抑制剂持续三周，然后不施用所述双重raf/mek抑制剂持续一周。

72.权利要求60-71中任一项所述的方法，其中向所述受试者口服施用所述双重raf/mek抑制剂。

73.权利要求61-72中任一项所述的方法，其中每天两次向所述受试者施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

74.权利要求61-72中任一项所述的方法，其中每天一次向所述受试者施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

75.权利要求73或74所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用约100mg至约1000mg的剂量施用。

76.权利要求75所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用200mg的剂量施用。

77.权利要求75所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用400mg的剂量施用。

78.权利要求61-77中任一项所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以周期给药，所述周期包括施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)持续三周，然后不施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)持续一周。

79.权利要求61-78中任一项所述的方法，其中向所述受试者口服施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

80.权利要求61-79中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂和所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)是独立地周期性地给药的。

81.权利要求61-79中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂和所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)是同时地周期性地给药的。

82.权利要求60-81中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂每天施用一次或每天施用两次。

83.权利要求82所述的方法，其中所述抗生素药剂是米诺环素、多西环素、四环素、克林霉素、磺胺嘧啶、苯海拉明、多孢菌素、强的松、新霉素、杆菌肽、红霉素或阿奇霉素。

84.权利要求60-83中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是口服施用的。

85.权利要求60-84中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂以每次施用约50至约500mg的剂量施用。

86.权利要求60-85中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是米诺环素。

87.权利要求86所述的方法，其中所述米诺环素每天施用一次。

88.权利要求86或87所述的方法，其中所述米诺环素以每次施用100mg的剂量施用。

89.权利要求60-85中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是多西环素。

90.权利要求89所述的方法，其中所述多西环素每天施用两次。

91.权利要求89或90所述的方法，其中所述多西环素以每次施用100mg的剂量施用。

92.权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂和所述抗生素药剂的施用是协同的(例如，在抑制肿瘤细胞增殖方面提供协同作用)。

93.权利要求1-92中任一项所述的方法，其中所述双重raf/mek抑制剂和所述抗生素药剂的施用是协同的，其是通过≥5的组合协同作用得分所鉴定的。

94.权利要求93所述的方法，其中所述组合协同作用得分是bliss、zip、hsa和loewe得分的总和。

95.在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的fak抑制剂和有效量的抗生素药剂。

96.权利要求95所述的方法，其中所述fak抑制剂是地法替尼或其药学上可接受的盐。

97.权利要求95或96所述的方法，其中每天两次向所述受试者施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

98.权利要求95-97中任一项所述的方法，其中每天一次向所述受试者施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

99.权利要求95-98中任一项所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用约100mg至约1000mg的剂量施用。

100.权利要求99所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用200mg的剂量施用。

101.权利要求99所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以每次施用400mg的剂量施用。

102.权利要求95-101中任一项所述的方法，其中所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)以周期给药，所述周期包括施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)持续三周，然后不施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)持续一周。

103.权利要求95-102中任一项所述的方法，其中向所述受试者口服施用所述fak抑制剂(例如地法替尼或其药学上可接受的盐)。

104.权利要求95-103中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂每天施用一次或每天施用两次。

105.权利要求104所述的方法，其中所述抗生素药剂是米诺环素、多西环素、四环素、克林霉素、磺胺嘧啶、苯海拉明、多孢菌素、强的松、新霉素、杆菌肽、红霉素或阿奇霉素。

106.权利要求95-104中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是口服施用的。

107.权利要求95-105中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂以每次施用约50至约500mg的剂量施用。

108.权利要求95-107中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是米诺环素。

109.权利要求108所述的方法，其中所述米诺环素每天施用一次。

110.权利要求108或109所述的方法，其中所述米诺环素以每次施用100mg的剂量施用。

111.权利要求95-107中任一项所述的方法，其中所述抗生素药剂是多西环素。

112.权利要求111所述的方法，其中所述多西环素每天施用两次。

113.权利要求111或112所述的方法，其中所述多西环素以每次施用100mg的剂量施用。

114.权利要求95-113中任一项所述的方法，其中所述fak抑制剂和所述抗生素药剂的施用是协同的(例如，在抑制肿瘤细胞增殖方面提供协同作用)。

115.权利要求95-114中任一项所述的方法，其中所述fak抑制剂和所述抗生素药剂的施用是协同的，其是通过≥5的组合协同得分所鉴定的。

116.权利要求115所述的方法，其中所述组合协同作用得分是bliss、zip、hsa和loewe得分的总和。

技术总结本公开部分地提供了在受试者中降低与双重RAF/MEK抑制剂的施用相关的毒性或不良事件的严重程度或者预防与双重RAF/MEK抑制剂的施用相关的毒性或不良事件的方法，其包括向受试者施用有效量的双重RAF/MEK抑制剂、有效量的抗生素药剂和任选的有效量的皮质类固醇。技术研发人员：B·M·斯图利克,A·库斯特尼斯,J·A·帕切特,S·库玛受保护的技术使用者：维瑞斯特姆股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/17