O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法与流程

本发明涉及取代酪氨酸及其类似物的合成方法，特别涉及到一种o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法。

背景技术：

1、o-（2-氨基乙基）-酪氨酸作为o-取代酪氨酸中重要的一类广泛应用于多肽药物的合成和筛选，如2007年阿斯利康研发的用于治疗固体肿瘤的a5b1拮抗剂（wo2007/141473）和上海药物所用于治疗ii型糖尿病的酪氨酸类化合物（ep1591440）。亲核取代法（cn110015978a）和光延法（j. med. chem., 2015, 58(6), pp 2855-2861)是两种报道过的关于o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸的合成方法，但由于各种局限性（如需要氢化手段且钯碳价格高或需要柱层析纯化），两种方法都不适于放大生产。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法，主要解决目前合成方法存在的放大生产成本高及生产条件苛刻的技术问题。

2、本发明技术方案如下：一种o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法，包括以下步骤：

3、(1) l-酪氨酸甲酯和n-boc乙醇胺溶于反应溶剂，加入三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯反应，所得粗品调酸除去大部分三苯氧磷和偶氮二羧酸二异丙酯副产物，得到化合物1，直接用于下步反应；

4、(2) 化合物1溶于四氢呋喃和水，加入氢氧化锂室温反应，得到化合物2，直接用于下步反应；

5、(3) 化合物2溶于四氢呋喃和水，经6n hcl调ph=6-7，加入碳酸氢钠和r-osu或r-cl反应，处理所得粗品经石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打浆过滤得目标产物。所述r为fmoc、cbz或alloc中的一种。

6、本发明的反应路线如下：

7、

8、上述反应中，l-酪氨酸甲酯和n-boc-乙醇胺溶于反应溶剂，在冰水浴下慢慢加入三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯，然后升至室温反应，反应温度为0℃-30℃，优选反应温度25℃。反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种，优选反应溶剂为二氯甲烷。反应时间16-32小时，优选反应时间20小时。步骤2和3为常规反应，简单易操作。

9、本发明的有益效果是：第一步反应可以在氨基裸露的情况下温和进行，氨基不需要做任何保护。所用试剂便宜，反应条件简单易操作。三苯基膦和diad的用量减少，同时石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打浆过滤采的后处理手段，避免了柱层析提纯，适用于放大生产。

技术特征：

1.一种o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法，其特征是：所述步骤（1），反应温度为0-30℃，反应16-32小时。

3.根据权利要求2所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法，其特征是：反应温度为25℃，反应20小时。

4.根据权利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法，其特征是：所述步骤（1），反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种。

5.根据权利要求4所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法，其特征是：所述步骤（1），反应溶剂为二氯甲烷。

技术总结本发明涉及一种O‑[2‑[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]‑N‑[芴甲氧羰基]酪氨酸及其类似物的合成方法。主要解决目前合成方法存在的放大生产成本高和安全风险系数高的技术问题。本发明合成步骤：L‑酪氨酸甲酯和N‑Boc‑乙醇胺溶于反应溶剂，加入三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯反应，所得粗品调酸除去大部分三苯氧磷和偶氮二羧酸二异丙酯副产物，得到化合物1；化合物1溶于四氢呋喃和水，加入氢氧化锂室温反应，得到化合物2；化合物2溶于四氢呋喃和水，经HCl调pH=6‑7,加入碳酸氢钠和R‑OSu或R‑Cl反应，所述R为Fmoc、Cbz或Alloc中的一种；处理所得粗品经石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打浆过滤得目标产物。技术研发人员：徐红岩,刘红彦受保护的技术使用者：康化（上海）新药研发有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/26