作为RAD51抑制剂的新型双环化合物的制作方法

本发明涉及作为rad51抑制剂的的抑制剂式(i)所示的新型双环化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物，多晶型物，互变异构体，旋光异构体和几何异构体。本发明还涉及(i)所示的新型双环化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其在癌症治疗中的应用。

背景技术：

1、rad51基因编码rad51重组酶，这是一种通过同源重组解决dna双链断裂所必需的蛋白质。与rad51相关的疾病包括范可尼贫血、补体r型和镜像运动2。其相关途径包括d-环路结构的减数和分裂。与该基因相关的基因本体论(go)注释包括相同的蛋白质结合和蛋白质c末端结合。这个基因的一个重要的旁系同源基因是dmc1。

2、rad51家族成员与细菌reca和酿酒酵母rad51高度相似，并且参与dna的同源重组和修复是已知。该蛋白可以与ssdna结合蛋白rpa和ra d52相互作用，并且被认为在dna的同源配对和链转移中发挥作用。该蛋白还被发现与brca1和brca2相互作用，这对于细胞对dna损伤的反应可能很重要。研究表明，brca2可以调节这种蛋白质的细胞内定位和dna结合能力。brca2失活期间rad51功能严重受损，可能导致基因组不稳定和肿瘤发生。

3、在人体内，rad51是一种339个氨基酸的蛋白质，在双链断裂修复过程中的dna同源重组中发挥着重要作用。在此过程中，发生atp依赖性的dna链交换，其中模板链侵入同源dna分子的碱基配对链。rad51参与该过程的同源性搜索和链配对阶段。

4、与dna代谢中涉及的其他蛋白质不同，reca/rad51家族在dna上形成螺旋核蛋白丝。[structure.14(6):983-92]这种蛋白质可与ssdna结合蛋白rpa，brca2和palb2相互作用[nature structural&molecular biology.17(10):1247-54.]和rad52。

5、rad51蛋白在同源重组修复中发挥核心作用。rad51催化断裂序列与其未受损同源物之间的链转移，从而以无差错的方式重新合成受损区域。这对于防止dna复制和修复过程中的自发突变至关重要。

6、大量研究报告表明，rad51在不同癌症中过度表达。在许多此类研究中，rad51的表达升高与患者存活率下降相关。

7、加州大学董事会wo2016/140971al公开了具有下式的化合物：

8、

9、作为rad51抑制剂。

10、意大利理工学院wo2021/116999a1公开式(la)化合物:

11、

12、j.med.chem.2020,63,2588-2619公开了作为rad5抑制剂的式化合物。

13、

14、尽管已有多种不同机制的药物获得批准，但癌症治疗仍然是一项挑战。鉴于此，对能够更有效地治疗此类疾病的新药的需求尚未得到满足。我们在此描述了作为rad51抑制剂的新型双环化合物。

15、发明目的

16、本发明目的是提供作为rad51抑制剂的式(i)所示的新型双环化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物，多晶型物，互变异构体，旋光异构体和几何异构体。

17、本发明的另一个目的是提供一种制备式(i)新型的双环化合物和含有这些化合物的药物组合物的方法。

18、本发明的另一个目的是提供用于治疗癌症的式(i)所示的新型双环化合物。

技术实现思路

1、本发明提供了式(i)所示的新型双环化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物，多晶型物，互变异构体，旋光异构体和几何异构体，

2、

3、环a选自6-10元芳基，5-10元杂芳基，6-10元环系统和3-10元杂环基；

4、环b选自6-10元芳基，5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

5、环c选自6-10元芳基，5-10元杂芳基和3-10元杂环基；

6、其中a或b或c中的任一个可选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

7、r1和r2存在或不存在，并且当存在时选自由以下组组成的基团氢，卤素，烷基，烷氧基，-c(o)烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基；其中任一基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

8、r3选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟烷基，环烷基，杂环基，杂芳基；

9、r4选自由以下组组成的基团：氢，烷基，-c(o)r4a，其中任一基团可任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

10、r4a选自由以下组组成的基团：氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基；其中任何基团任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

11、r5和r6相同或不同，并且各自独立地选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环烷基；其中任一基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

12、r7选自由以下组组成的基团：氢，烷基，和

13、“n”为0至2。

14、在另一个实施方案中，本发明提供了式(i)所示的新型双环化合物的制备方法。

15、在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(i)所示的新型双环化合物的药物组合物及其制备方法。

16、在又一个实施方案中，本发明提供了式(i)所示的新型双环化合物及其药学上可接受的衍生物，盐和区域异构体，包括其各种比例的混合物作为药物的用途，通过抑制rad51作为药物在治疗疾病如癌症中的用途。

17、本发明的详细说明

18、根据另一个实施方案，具体提供了式(i)所示的化合物，其中环a连同所连接的环具体由下式表示

19、

20、在另一个实施方案中，本发明提供了式(ia)所示的新化合物

21、

22、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的区域异构体；其中，

23、“x”选自o，s或n；

24、“y”和“z”独立地选自n，cr’，其中r’选自氢，卤素，烷基；

25、环c选自6-10元芳基，5-10元杂芳基和3-10元杂环基；任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

26、r3选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟烷基，环烷基，杂环基，杂芳基；

27、r4选自由以下组组成的基团：氢，烷基，-c(o)r4a，其中任一基团可任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

28、r4a选自由以下组组成的基团：氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基；其中任何基团任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

29、r5和r6相同或不同，各自独立地选自由以下组组成的基团氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基；其中任一基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

30、r7选自由以下组组成的基团：氢，烷基，和

31、“n”为0至2。

32、在另一个实施方案中，本发明提供了式(ib)所示的新化合物

33、

34、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的区域异构体；其中，

35、环c选自6-10元芳基，5-10元杂芳基和3-10元杂环基；任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

36、r1和r2存在或不存在，并且当存在时选自由以下组组成的基团：氢，卤素，烷基，烷氧基，-c(o)烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基；其中任一基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

37、r3选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟烷基，环烷基，杂环基，杂芳基；

38、r4选自由以下组组成的基团：氢，烷基，-c(o)r4a，其中任一基团可任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

39、r4a选自由以下组组成的基团：氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基；其中任何基团任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

40、r5和r6相同或不同，各自独立地选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基；其中任一基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

41、r7选自由以下组组成的基团：氢，烷基，和

42、“n”为0至2。

43、在另一个实施方案中，本发明提供了式(ic)所示的新化合物

44、

45、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的区域异构体；其中，

46、环c选自6-10元芳基，5-10元杂芳基和3-10元杂环基；任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

47、“a”，“b”，“c”和“d”独立地选自o，s，n，c(r’)2或任意两个a和b或c和d代表cr’形成双键，其中r’不存在或当存在时选自氢，卤素，烷基；

48、r3选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟烷基，环烷基，杂环基，杂芳基；

49、r4选自由以下组组成的基团：氢，烷基，-c(o)-r4a，其中任一基团可任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

50、r4a选自由以下组组成的基团：氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基；其中任何基团任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

51、r5和r6相同或不同，并且各自独立地选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环烷基；其中任一基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

52、r7选自由以下组组成的基团：氢，烷基，和

53、“n”为0至2。

54、在另一个实施方案中，本发明提供了式(id)所示的新化合物

55、

56、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的区域异构体；其中，

57、环c选自6-10元芳基，5-10元杂芳基和3-10元杂环基；任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

58、r1和r2存在或不存在，并且当存在时选自由以下组组成的基团：氢，卤素，烷基，烷氧基，-c(o)烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，其中任一基团任选被一个取代或多个相同或不同的取代基；

59、r3选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，羟烷基，环烷基，杂环基，杂芳基；

60、r4选自由以下组组成的基团：氢，烷基，-c(o)-r4a，其中任一基团可任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

61、r4a选自由以下组组成的基团：氢，烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基；其中任何基团任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；

62、r5和r6相同或不同，并且各自独立地选自由以下组组成的基团：氢，卤素，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，酰氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环烷基；其中任一基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代；

63、r7选自由以下组组成的基团：氢，烷基，和

64、“n”为0至2。

65、根据另一个实施方案，具体提供了式(i)所示的化合物，其中环c具体表示为

66、

67、在不限制本发明范围的前提下，为了理解本发明的详细描述，提供以下定义。

68、本文使用的术语“烷基”是指但不限于可以是直链或支链的烃链，含有指定数量的碳原子，例如，c1-c12烷基可以具有1至12个(包含)碳原子。c1-c12烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基和异己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

69、本文所用的术语“烯基”是指但不限于含有双键的直链，支链不饱和c1-c6烃基，但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基。烯基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

70、本文所用的术语“炔基”是指但不限于含有三键的直链，支链不饱和c1-c6烃基，但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基。炔基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

71、本文使用的术语“氨基”是指但不限于-n-基团，所述基团的氮原子连接至氢，烷基，环烷基，芳基，杂环基或任何合适的基团。氨基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

72、本文所用的术语“芳基”是指但不限于任选取代的约6至14个碳原子的单环，双环或多环芳族碳环系统。c6-c14芳基的例子包括但不限于苯基，萘基，联苯基，蒽基，四氢萘基，芴基，茚基，联苯基和苊基。芳基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

73、术语“卤素”或“卤代”包括氟，氯，溴或碘。

74、“羟基”是指-oh基团。

75、本文所用的术语“环烷基”是指但不限于非芳香族，饱和或部分饱和，单环或多环3至10元环系统。示例环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。环烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

76、本文所用术语"杂环"是指且不限于非芳香族，饱和或部分饱和，单环或多环的，由3至10元环系统，该环系统具有至少一个杂原子或杂基团，这些杂原子或杂基团选自o，n，s，s(o)，s(o)2，nh和c(o)。示例杂环烷基包括四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1,3-二氧戊环基，1,4-二氧杂环基，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷等。杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

77、本文所用的术语“杂芳基”是指但不限于含有至少一个选自氧，硫和氮的杂原子的不饱和单环，双环或多环芳香环系统。c5-c10杂芳基的例子包括呋喃，噻吩，吲哚，氮杂吲哚，噁唑，噻唑，噻二唑，异噁唑，异噻唑，咪唑，n-甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，n-甲基吡咯，吡唑、n-甲基吡唑，1,3,4-恶二唑，1,2,4-三唑，1-甲基-1,2,4-三唑，1h-四唑，1-甲基四唑，苯并恶唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并异恶唑，苯并咪唑，n-甲基苯并咪唑，氮苯并咪唑，吲唑，喹唑啉，喹啉和异喹啉。双环杂芳基包括苯基，吡啶，嘧啶或吡啶环融合成5元或6元单环杂环，环上有一个或两个氮原子，一个氮原子在环上有一个氧或一个硫原子，或一个o或s环原子。杂芳基可以是未取代的或被一个或多个合适的基团取代。

78、本文所用的“任选取代的或取代的”是指任选取代基团的至少一个氢原子已被所示例但不限于卤素，硝基，氰基，羟基，羟烷基，氨基，氧代(＝o)，硫代基(＝s)，-n(c1-c3烷基)(c1-c6烷基)，-n(c1-c3烷基)c(o)(c1-c6烷基)，-nhc(o)(c1-c6烷基)，-nhc(o)(环烷基)，-nhc(o)(芳基)，-nhc(o)(杂环基)，-nhc(o)(杂芳基)，-nhc(o)h，-c(o)nh2，-c(o)nh(c1-c6烷基)，-c(o)nh(环烷基)，-c(o)nh(杂环基)，-c(o)nh(杂芳基)，-c(o)n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)，-s(o)nh(c1-c6烷基)，-s(o)2nh(c1-c6烷基)，-s(o)nh(环烷基)，-s(o)2nh(环烷基))，羧基，-c(o)o(c1-c6烷基)，-c(o)(c1-c6烷基)，＝n-oh，取代或未取代的烷基，取代或未取代的卤代烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的卤代烷氧基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基。

79、在不脱离式(i)化合物和由式(i)产生的特定化合物定义范围的前提下，本发明的特定化合物概述如下，包括式(i)化合物的全部范围。

80、1.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

81、2.6-氯-3-(1-(环丙烷羰基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

82、3.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

83、4.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-羰基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

84、5.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

85、6.6-氯-4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-6-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

86、7.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

87、8.n-(4-(3-(6-氯-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯基)丙酰胺

88、9.3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-1,5-萘啶-2(1h)-酮

89、10.4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-5-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

90、11.3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

91、12.4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

92、13.3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-1,8-萘啶-2(1h)-酮

93、14.6-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-5-甲基吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮

94、15.6-溴-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基喹啉-2(1h)-酮

95、16.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-1,5-萘啶-2(1h)-酮

96、17.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

97、18.6-氯-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,4-二甲基喹啉-2(1h)-酮

98、19.4-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)异喹啉-3(2h)-酮

99、20.5-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩基-[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

100、21.5-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

101、22.5-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

102、23.6-氯-4-环丙基-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

103、24.6-氯-4-甲基-3-(5-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

104、25.5-(5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

105、26.4-甲基-5-(5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

106、27.5-(5-(4-氟苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

107、28.5-(5-(4-氯苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

108、29.5-(5-(5-甲氧基噻吩-2-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

109、30.5-(5-(2-甲氧基噻唑-5-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

110、31.5-(5-(5-溴噻吩-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

111、32.4-甲基-5-(5-苯基-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

112、33.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

113、34.5-(5-(4-溴噻吩-2-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

114、35.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

115、36.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

116、37.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

117、38.4-甲基-5-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

118、39.5-(5-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

119、40.3-氯-5-(5-(4-甲氧基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

120、41.5-(5-(5-甲基噻吩-2-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

121、42.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

122、43.5-(5-(4-(二氟甲基)苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

123、44.5-(5-(4-乙基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

124、45.4-甲基-5-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

125、46.4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

126、47.5-(5-(4-环丙基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

127、48.4-甲基-5-(5-(2-甲基噻唑-4-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

128、49.5-(5-(4-异丙基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

129、50.5-(5-(4,6-二甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

130、51.4-甲基-5-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

131、52.5-(5-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

132、53.5-(5-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

133、54.5-(5-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

134、55.5-(5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

135、56.5-(5-(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

136、57.4-甲基-5-(5-(2-甲基噻唑-5-基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

137、58.5-(5-环己基-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

138、59.6-氯-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

139、60.4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

140、61.6-氯-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,5-萘啶-2(1h)-酮

141、62.5-(1-乙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-7,7a-二氢噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

142、63.5-(1-异丁酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基-7,7a-二氢噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

143、64.4-甲基-5-(5-(对甲苯基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-7,7a-二氢噻吩[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

144、65.5-(5-(2-氯-4-甲基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

145、66.5-(5-(2-氟-4-甲基苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

146、67.6-氯-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

147、68.5-(5-(4-(氟甲基)苯基)-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

148、69.4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,5-萘啶-2(1h)-酮

149、70.2,4-二甲基-5-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

150、71.5-(5-苄基-1-丙酰基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-4-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

151、72.2-氯-4-甲基-5-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮

152、73.4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

153、74.4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

154、75.4,7-二甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

155、76.4,5-二甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

156、77.4-甲基-7-吗啉基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

157、78.4,8-二甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

158、79.6-氯-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

159、80.7-氯-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

160、81.4,6-二甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,7-萘啶-2(1h)-酮

161、82.4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

162、83.7-氟-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)喹啉-2(1h)-酮

163、84.4,7-二甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

164、85.4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2(1h)-酮

165、86.4-甲基-7-吗啉基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

166、87.7-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(1-丙酰基-5-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)-1,8-萘啶-2(1h)-酮

167、或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的区域异构体。

168、本发明的少数化合物被分离成纯对映体，如下表所示：

169、表1：

170、

171、

172、

173、

174、

175、

176、

177、本发明的进一步的实施方案包括式(i)所示化合物或其药学上可接受的衍生物、盐和区域异构体，包括其所有比例的混合物作为药物的用途。

178、除非特别指明，化合物(i)所示的通式应包括同分异构体和所有立体、光学和几何异构体(如对映体、非对映体、e/z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的对映体混合物、非对映异构体混合物或上述任何形式的混合物，若存在此类异构体或对映异构体的制备以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物，例如水合物，包括游离化合物的溶液和水合物或化合物盐的溶剂合物和水合物。

179、通常，基本上纯的立体异构体可以根据本领域技术人员已知的合成原理获得，例如，通过分离相应的混合物，通过使用立体化学纯的原料和/或通过立体选择性合成。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过外消旋形式的拆分或通过合成，例如通过合成。从光学活性起始材料开始和/或通过使用手性试剂。

180、本发明还提供了药物组合物，其包含至少一种式(i)所示化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、互变异构体和区域异构体，包括其所有比例的混合物、任选的另外的第二活性成分和赋形剂。

181、术语"药学上可接受的盐"或"药学上可接受的衍生物"是指一种活性成分，它包括以其盐类形式存在的式(i)所示化合物，特别是与活性成分的游离形式或活性成分之前使用的任何其它盐类形式相比，这种盐类形式使活性成分具有更好的药代动力学特性。活性成分的药学上可接受的盐形式还可以使该活性成分首次具有以前不具备的所需的药代动力学特性，甚至可以对该活性成分在体内的药效学产生积极影响。

182、术语“区域异构体(regioisomer)”或“区域异构体(regioisomers)”是指位置异构体，其是结构异构体的一类，其中位置或取代基在母体结构上改变位置。在不脱离式(i)所示化合物范围的情况下，本文中的术语区域异构体固有地包括所有的区域异构体，或者是纯的区域异构体，或者是其两种或多种区域异构体的混合物。由于本发明化合物的区域异构体的药物活性可能不同，因此可能需要使用区域异构体。在这些情况下，区域异构体可以在任何可能的阶段通过本领域技术人员所熟知的方法作为中间产物或作为最终产物分离，或者甚至直接用于合成。

183、术语“互变异构体(tautomer)”或“互变异构体(tautomers)”是指本发明式(i)所示的化合物，其中任何氢原子被具有双键的碳上的羟基取代。本发明包括所有可能的互变异构形式。

184、药物制剂可通过任何所需的合适方法给药，例如口服(包括口腔或舌下含服)，直肠给药，鼻腔给药，局部给药(包括口腔，舌下含服或透皮)，阴道给药或肠外给药(包括皮下注射，肌肉注射，静脉注射或皮内注射)。此类制剂可以使用制药领域已知的所有方法通过例如将活性成分与赋形剂或佐剂组合来制备。

185、适用于口服的药物制剂可以作为单独的单位给药，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用的泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

186、例如，在口服片剂或胶囊剂的情况下，活性成分可以与口服的，无毒的，药学上可接受的惰性赋形剂结合，例如乙醇，甘油，水等。通过将化合物粉碎至合适的细粒度并将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂混合来制备粉末，例如，可食用碳水化合物，例如，例如，淀粉或甘露醇。香料，防腐剂，分散剂和染料也可能同样存在。

187、通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成形明胶壳来制备胶囊。在填充操作之前，可以向粉末混合物中加入固体形式的助流剂和润滑剂，例如高分散硅酸，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙或聚乙二醇。同样可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂，碳酸钙或碳酸钠，以提高服用胶囊后药物的利用度。

188、此外，如果需要或有必要，还可以在混合物中加入适当的粘合剂，润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味剂，天然和合成橡胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物，制粒或干压混合物，加入润滑剂和崩解剂并压制整个混合物得到片剂来配制的。粉末混合物的制备方法是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或碱混合来制备的，并可选择与粘合剂混合，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶或聚乙烯吡咯烷酮，延缓溶解剂，例如，石蜡，吸收促进剂，例如季盐和/或吸收剂，明胶或聚乙烯吡咯烷酮，石蜡等溶解延缓剂，季铵盐等吸收促进剂和/或膨润土，高岭土或磷酸二钙等吸收剂。粉末混合物可以通过用粘合剂例如糖浆，淀粉糊，阿卡迪亚粘液或纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其压过筛子来制粒。作为制粒的替代方法，可以将粉末混合物通过压片机，得到不均匀形状的团块，将其破碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸，硬脂酸盐，滑石粉或矿物油来润滑颗粒，以防止粘附到片剂铸模上。然后将润滑的混合物压制成片剂。活性成分还可以与自由流动的惰性赋形剂混合，然后直接压制成片剂，无需进行制粒或干压步骤。可以有一层透明或不透明的保护层，由一层虫胶密封层，一层糖或聚合物材料以及一层光亮蜡组成。可以将染料添加到这些涂层中，以便能够区分不同的剂量单位。

189、口服液体，例如溶液，糖浆和酏剂，可以以剂量单位的形式制备，使得给定量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解在具有合适风味的水溶液中来制备，而酏剂则使用无毒的酒精载体来制备。悬浮液可以通过将化合物分散在无毒载体中来配制。同样，还可以添加增溶剂和乳化剂，例如，乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂，风味添加剂，例如，薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。

190、如果需要，用于口服施用的剂量单位制剂可以封装在微胶囊中。该制剂也可以以延长或延缓释放的方式制备，例如，通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物，蜡等中。

191、制剂可以是脂质体递送系统的形式，例如小单层囊泡，大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由合适的脂质或磷脂或两者形成，例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱等。

192、适用于透皮给药的药物制剂可以作为独立的膏药给药，与接受者的表皮进行长时间的密切接触。例如，活性成分可以通过离子渗透法从膏药中输送出来，pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)对此进行了一般性描述。

193、适用于局部用药的药用化合物可以配制成软膏，膏霜，悬浮剂，洗剂，粉末，溶液，糊剂，凝胶，喷雾剂，气雾剂或油。

194、为了治疗眼睛或其他外部组织，例如，口腔和皮肤，制剂优选作为局部软膏或乳膏施用。在配制软膏时，活性成分可以与石蜡基质或水混溶霜基质一起使用。或者，可以将活性成分配制为具有水包油乳膏基质或油包水基质的乳膏。

195、适用于眼部局部用药的药物制剂包括滴眼液，其中的活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。

196、适用于口腔局部应用的药物制剂包括含片，锭剂和漱口水。

197、适用于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。

198、适用于鼻腔给药的药物制剂，其载体物质为固体，包括粒径例如在20-500微米范围内的粗粉末，以吸食鼻烟的方式给药，即从紧贴鼻腔的装有粉末的容器中通过鼻腔快速吸入。以液体为载体物质的鼻腔喷雾剂或滴鼻剂的适用配方包括水或油中的活性成分溶液。

199、适用于吸入给药的药物制剂包括微粒粉尘或薄雾，这些微粒粉尘或薄雾可由各种类型的加压喷雾器，雾化器或吸入器产生。

200、适用于阴道给药的药物制剂可以是栓剂，棉条，膏剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂。适用于肠道外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和溶质，通过这些物质可使制剂与接受治疗者的血液呈等渗状态；以及水性和非水性无菌悬浮液，其中可能包含悬浮介质和增稠剂。制剂可以装在单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并以冻干(冻干)状态储存，因此只需在使用前立即加入无菌载液，例如注射用水。

201、根据配方配制的注射溶液和悬浮液可由无菌粉末，颗粒和片剂制成。

202、不言而喻，除了上述特别提到的成分外，制剂中还可以包含与特定类型制剂相关的其他技术中常见的制剂；例如，适合口服的制剂可以包含香精。

203、式(i)所示化合物和其他活性成分的治疗有效量取决于多种因素，包括动物的年龄和体重，需要治疗的确切疾病及其严重程度，制剂的性质和给药方法，最终由主治医生或兽医决定。然而，化合物的有效量通常在每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内，特别典型地在1至10mg/kg体重每天的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际量通常在70至700mg之间，其中该量可以每天单独剂量或通常以一系列部分剂量的形式施用(例如，每天两次，三次，四次，五次或六次)，以便每日总剂量相同。其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量可以确定为化合物本身的有效量的分数。

204、另一方面，本发明涉及一种式(i)所示的新型化合物的制备方法。

205、式(i)所示的新型双环化合物可采用以下一般方法和步骤，从容易获得的起始材料中制备。应当理解，在给出典型或优选实验条件(即反应温度，时间，试剂摩尔数，溶剂等)时，除非另有说明，也可以使用其他实验条件。最佳反应条件可能因所使用的特定反应物或溶剂而异，但本领域技术人员可通过常规优化程序确定这些条件。此外，通过利用详细描述的程序，本领域的普通技术人员可以制备本发明所要求的其他化合物。除非另有说明，所有温度单位均为摄氏度(℃)。

206、在本发明的另一个实施方案中，提供了用于制备在下文给出的方案中通式描述的式(i)所示化合物的方法。本领域技术人员将认识到，根据本发明，任何方案均可适用于制备根据本发明的式(i)所示化合物和式(i)所示化合物的药学上可接受的盐。除非另有说明，所有符号/变量均如下定义。

207、

208、方案-1

209、

210、方案-2

211、

212、方案-3